Натрапчивото желание да се яде, да се яде и пак да се яде след консумация на канабис, дори и стомахът да не е съгласен с това, е едновременно проклятие и спасение. Всичко зависи от целта на употребата на това растение. А новооткритият механизъм на действие на канабиноидите върху мозъка се оказва парадоксален: неукротимият апетит се предизвиква от стимулирането на хипоталамичните неврони, които обикновено формират чувството за ситост. И тук са замесени "бактериалните нашественици" - митохондриите.
Този ефект на канабиса, популярно описван като "апетит", е добре известен и дори се използва в медицината за повишаване на апетита на пациенти, страдащи от загуба на тегло поради болезнена анорексия или особено токсично лечение на рак. Психоактивните вещества в канабиса - канабиноиди - предизвикват този ефект. Най-активното и изследвано от тях е терпеноидът делта-9-тетрахидроканабинол, или THC. Именно този канабиноид - синтетично под общото наименование дронабинол - е одобрен за медицинска употреба в САЩ, Канада и някои европейски страни. Тъй като предимствата му пред други антиеметици и болкоуспокояващи са съмнителни, дронабинолът се предписва само в случаи на непоносимост към стандартната терапия.
През 2015 г. изследователи от Йейлския университет (САЩ), ръководени от Тамаш Хорват, разкриха парадоксалността на тези механизми: апетитът се събужда чрез активиране на мозъчни вериги, чиято нормална функция е да създават усещане за ситост, но съвсем не и неконтролируем глад. Парадоксът обаче се оказва само външен: изследване, проведено върху специална линия генетично модифицирани мишки, хвърля светлина върху "хакването" на системата за усещане за ситост. То беше обяснено със сложния режим на работа на специална група хипоталамусни неврони, произвеждащи проопиомеланокортин, предшественик на редица хормони, включително адренокортикотропен хормон, меланоцит-стимулиращи хормони и ендогенния опиоид β-ендорфин.
През 2015 г. изследователи от Йейлския университет (САЩ), ръководени от Тамаш Хорват, разкриха парадоксалността на тези механизми: апетитът се събужда чрез активиране на мозъчни вериги, чиято нормална функция е да създават усещане за ситост, но съвсем не и неконтролируем глад. Парадоксът обаче се оказва само външен: изследване, проведено върху специална линия генетично модифицирани мишки, хвърля светлина върху "хакването" на системата за усещане за ситост. То беше обяснено със сложния режим на работа на специална група хипоталамусни неврони, произвеждащи проопиомеланокортин, предшественик на редица хормони, включително адренокортикотропен хормон, меланоцит-стимулиращи хормони и ендогенния опиоид β-ендорфин.
Централно звено в регулацията на апетита
Централната регулация на апетита се осъществява от хипоталамуса, предимно от аркуатното ядро, по сигнални пътища. Хипоталамусът, поради локалната липса на кръвно-мозъчна бариера, интегрира хормоналните сигнали от храносмилателната система, мастната тъкан и мозъчната система за възнаграждение и в съответствие с тях генерира "команди", които отслабват или засилват метаболизма, чревната моторика и апетита. Клетките на аркуатното ядро предават сигнали към неврони от II ред в други части на хипоталамуса, особено в паравентрикуларното ядро, където се произвеждат хормони, регулиращи дейността на симпатиковата нервна система и функцията на щитовидната и надбъбречната жлеза.
В рамките на дъговидното ядро на хипоталамуса има две популации от неврони, които действат в различни посоки и по този начин поддържат енергийния баланс на организма (на изображението е показан молекулярният механизъм за поддържане на този баланс и регулиране на апетита).
Изображението показва молекулярния механизъм за поддържане на този баланс и регулиране на апетита. В дъговидното ядро на хипоталамуса има две популации от неврони, които действат в различни посоки и по този начин поддържат енергийния баланс на организма .
Централната регулация на апетита се осъществява от хипоталамуса, предимно от аркуатното ядро, по сигнални пътища. Хипоталамусът, поради локалната липса на кръвно-мозъчна бариера, интегрира хормоналните сигнали от храносмилателната система, мастната тъкан и мозъчната система за възнаграждение и в съответствие с тях генерира "команди", които отслабват или засилват метаболизма, чревната моторика и апетита. Клетките на аркуатното ядро предават сигнали към неврони от II ред в други части на хипоталамуса, особено в паравентрикуларното ядро, където се произвеждат хормони, регулиращи дейността на симпатиковата нервна система и функцията на щитовидната и надбъбречната жлеза.
В рамките на дъговидното ядро на хипоталамуса има две популации от неврони, които действат в различни посоки и по този начин поддържат енергийния баланс на организма (на изображението е показан молекулярният механизъм за поддържане на този баланс и регулиране на апетита).
Изображението показва молекулярния механизъм за поддържане на този баланс и регулиране на апетита. В дъговидното ядро на хипоталамуса има две популации от неврони, които действат в различни посоки и по този начин поддържат енергийния баланс на организма .
- Невроните, които произвеждат орексигенни пептиди, които стимулират апетита и намаляват скоростта на метаболизма и разхода на енергия, са агути-подобен протеин и невропептид Y (преобладаващият пептид на ЦНС).
- Невроните, които произвеждат анорексигенни невропептиди, потискащи апетита, са проопиомеланокортин и кокаин-амфетамин-регулиран транскрипт. Все още е известно малко за кокаин-амфетамин-регулирания транскрипт. Изглежда, че той е ендогенен психостимулант, подобен по действие на амфетамина и кокаина, и потенциална цел за терапия на зависимости. Мутациите на гена CARTPT са свързани със склонността към алкохолизъм. Смята се, че CARTPT играе ключова роля в модулирането на активността на мезолимбичния допаминов път на мозъчната система за възнаграждение. Доказано е, четози пептид намалява апетита и скоростта на натрупване на мазнини, а намаляването на активността му в хипоталамуса на животните (например при депресия) води до лакомия и затлъстяване.
Периферно звено в регулацията на апетита
Смята се, че основните периферни модулатори на хранителното поведение са хормоните инсулин, лептин и грелин, които оказват различно насочено влияние върху активността на хипоталамичните неврони.
Лептин - отделя се от клетките на мастната тъкан при поглъщане на храна, пропорционално на количеството мазнини в организма, и намалява апетита.
Инсулин - отделя се от β-клетките на Лангерхансовите острови на панкреаса след хранене. Периферното действие на инсулина е анаболно и антикатаболно: той увеличава синтеза на мазнини и протеини, увеличава навлизането на глюкозата в клетките (намалявайки нивото ѝ в кръвта), стимулира образуването на гликоген от глюкозата и потиска разграждането на гликогена и мазнините. Централният ефект на инсулина, напротив, е катаболен - той намалява апетита, измествайки енергийния баланс към страната на "разхода".
Както лептинът, така и инсулинът взаимодействат с двете невронни популации: те инхибират орексигенните NP-y/APB клетки и активират условно анорексигенните POMC/CART клетки (вж. фигурата с молекулярната схема). Освен това лептинът намалява извеждането на инхибиторния медиатор GABA от аксоните, които са в контакт с POMC невроните. Всичко това обикновено води до анорексигенен ефект - потискане на апетита.
Клетките на ГИ синтезират редица анорексигенни хормони и само един стимулиращ апетита пептид - грелин (хормон на глада). Той се произвежда от стените на стомаха и тънките черва по време на гладуване, а в мозъка взаимодейства с рецепторите за растежен хормон (GHSR1a) и стимулира секрецията му, заради което е наречен: индуциращ освобождаването на растежен хормон (грелин). В аркуатното ядро на хипоталамуса грелинът възбужда NP-y/APB невроните, подтиквайки хората да ядат, а също така опосредства удоволствието от алкохола и вкусната храна.
Точки на приложение на канабиноидите в тази схема
Както установихме, последицата от стимулирането на POMC невроните е намаляване на апетита, а тази на APB невроните - увеличаване на апетита. Ето защо би било логично да обясним феномена "апетит" след употреба на марихуана с инхибирането на първата клетъчна популация и/или активирането на втората. Неотдавнашно проучване, проведено от групата на Тамаш Хорват, обаче установи, че в действителност канабисът действа точно по обратния начин: гладът при добре нахранени хора се провокира от активирането на POMC невроните, докато APB клетките са "безмълвни".
Въз основа на събраните доказателства авторите на работата предлагат схема на възбуждане на POMC невроните от канабиноидите, включваща два пътя.
Смята се, че основните периферни модулатори на хранителното поведение са хормоните инсулин, лептин и грелин, които оказват различно насочено влияние върху активността на хипоталамичните неврони.
Лептин - отделя се от клетките на мастната тъкан при поглъщане на храна, пропорционално на количеството мазнини в организма, и намалява апетита.
Инсулин - отделя се от β-клетките на Лангерхансовите острови на панкреаса след хранене. Периферното действие на инсулина е анаболно и антикатаболно: той увеличава синтеза на мазнини и протеини, увеличава навлизането на глюкозата в клетките (намалявайки нивото ѝ в кръвта), стимулира образуването на гликоген от глюкозата и потиска разграждането на гликогена и мазнините. Централният ефект на инсулина, напротив, е катаболен - той намалява апетита, измествайки енергийния баланс към страната на "разхода".
Както лептинът, така и инсулинът взаимодействат с двете невронни популации: те инхибират орексигенните NP-y/APB клетки и активират условно анорексигенните POMC/CART клетки (вж. фигурата с молекулярната схема). Освен това лептинът намалява извеждането на инхибиторния медиатор GABA от аксоните, които са в контакт с POMC невроните. Всичко това обикновено води до анорексигенен ефект - потискане на апетита.
Клетките на ГИ синтезират редица анорексигенни хормони и само един стимулиращ апетита пептид - грелин (хормон на глада). Той се произвежда от стените на стомаха и тънките черва по време на гладуване, а в мозъка взаимодейства с рецепторите за растежен хормон (GHSR1a) и стимулира секрецията му, заради което е наречен: индуциращ освобождаването на растежен хормон (грелин). В аркуатното ядро на хипоталамуса грелинът възбужда NP-y/APB невроните, подтиквайки хората да ядат, а също така опосредства удоволствието от алкохола и вкусната храна.
Точки на приложение на канабиноидите в тази схема
Както установихме, последицата от стимулирането на POMC невроните е намаляване на апетита, а тази на APB невроните - увеличаване на апетита. Ето защо би било логично да обясним феномена "апетит" след употреба на марихуана с инхибирането на първата клетъчна популация и/или активирането на втората. Неотдавнашно проучване, проведено от групата на Тамаш Хорват, обаче установи, че в действителност канабисът действа точно по обратния начин: гладът при добре нахранени хора се провокира от активирането на POMC невроните, докато APB клетките са "безмълвни".
Въз основа на събраните доказателства авторите на работата предлагат схема на възбуждане на POMC невроните от канабиноидите, включваща два пътя.
- Пресинаптичен път: Когато канабиноидите взаимодействат със CB1R-рецепторите на аксоните, които образуват синапси с POMC невроните, се блокира освобождаването на инхибиторния невротрансмитер GABA от пресинаптичните неврони (напр. APB клетките). Врезултат на това POMC невроните могат да се възбудят.
- Митохондриален път (нов и основен): когато канабиноидите взаимодействат със CB1R-рецепторите на митохондриалните POMC неврони, се стимулира митохондриалното дишане, произвеждат се реактивни кислородни видове (ROS) и се увеличава експресията на митохондриалния разединяващ протеин 2 (RB2, UCP2). Именно този протеин участва в регулирането на производството на АФК и хранителното поведение.
Но защо в този случай клетките секретират β-ендорфин? Факт е, че противоположно действащите α-MSH и β-ендорфин се кодират от един и същ ген Pomc, тъй като се образуват чрез посттранслационни превръщания от един и същ пептид POMC. Нивата на генна експресия на двете конвертази, които осъществяват това образуване, не се различават, когато канабиноидите се свързват с рецепторите CB1R.
Очевидно в този случай α-MSH и β-ендорфинът също се произвеждат в равни количества, но се секретират селективно от POMC невроните. Тамаш Хорват и колегите му показват, че около 35% от невронните пъпки на POMC, които образуват синапси с невроните на паравентрикуларното ядро, съдържат секреторни везикули с α-MSH или β-ендорфин. Това означава, че тези пептиди се произвеждат синхронно и в равни количества, но се съхраняват отделно и най-важното - отделят се от POMC невроните под контрола на различни сигнали. РВ2 под въздействието на канабиноиди "превключва стрелката" от пътя на секреция на намаляващ апетита α-MSH към пътя на секреция на β-ендорфин, което предизвиква неудържим глад (и вероятно затлъстяване).
Все още не е известно дали описаният ефект на РВ2 е уникален за популацията POMC неврони, тъй като преди това е доказано, че този протеин се произвежда и от много други клетки в нервната система. Не е известно и дали невроните в други области на мозъка реагират на канабиноидите по абсолютно същия начин. Екипът от Йейл се фокусира специално върху CB1R-медиираното неконтролируемо хранене на сити животни, което е точно това, което правят любителите на канабиноиди. Възможно е хипоталамичните POMC неврони да участват и в развитието на други симптоми, свързани с употребата на марихуана.
Заключение
Така, парадоксално, невроните, които обикновено предизвикват чувство на ситост, се превръщат в движеща сила за консумацията на храна под въздействието на THC. Канабисът активира обонятелната луковица в мозъка (отделът, отговорен за разпознаването на миризми), което води до по-добра и по-силна миризма на храната. THC действа и върху рецепторите в област на мозъка, наречена прилежащо ядро, което увеличава освобождаването на невротрансмитера допамин. Освобождаването на допамин увеличава усещането за удоволствие от високата степен на хранене. Мозъкът естествено освобождава допамин, когато ядем приятни храни, но при наличието на THC тялото ви получава допълнително освобождаване на допамин от това, което ядете.
THC също така взаимодейства със CB1 рецепторите в хипоталамуса, за да освободи хормон, наречен грелин - стимулиращ апетита хормон, който ускорява храносмилането. THC не само стимулира този хормон, грелинът е отговорен и за създаването на чувство на глад, което играе роля във въглехидратния метаболизъм, което според хипотезата на учените е причината THC да ви кара да се чувствате гладни и да желаете богати на въглехидрати вещества.
Очевидно в този случай α-MSH и β-ендорфинът също се произвеждат в равни количества, но се секретират селективно от POMC невроните. Тамаш Хорват и колегите му показват, че около 35% от невронните пъпки на POMC, които образуват синапси с невроните на паравентрикуларното ядро, съдържат секреторни везикули с α-MSH или β-ендорфин. Това означава, че тези пептиди се произвеждат синхронно и в равни количества, но се съхраняват отделно и най-важното - отделят се от POMC невроните под контрола на различни сигнали. РВ2 под въздействието на канабиноиди "превключва стрелката" от пътя на секреция на намаляващ апетита α-MSH към пътя на секреция на β-ендорфин, което предизвиква неудържим глад (и вероятно затлъстяване).
Все още не е известно дали описаният ефект на РВ2 е уникален за популацията POMC неврони, тъй като преди това е доказано, че този протеин се произвежда и от много други клетки в нервната система. Не е известно и дали невроните в други области на мозъка реагират на канабиноидите по абсолютно същия начин. Екипът от Йейл се фокусира специално върху CB1R-медиираното неконтролируемо хранене на сити животни, което е точно това, което правят любителите на канабиноиди. Възможно е хипоталамичните POMC неврони да участват и в развитието на други симптоми, свързани с употребата на марихуана.
Заключение
Така, парадоксално, невроните, които обикновено предизвикват чувство на ситост, се превръщат в движеща сила за консумацията на храна под въздействието на THC. Канабисът активира обонятелната луковица в мозъка (отделът, отговорен за разпознаването на миризми), което води до по-добра и по-силна миризма на храната. THC действа и върху рецепторите в област на мозъка, наречена прилежащо ядро, което увеличава освобождаването на невротрансмитера допамин. Освобождаването на допамин увеличава усещането за удоволствие от високата степен на хранене. Мозъкът естествено освобождава допамин, когато ядем приятни храни, но при наличието на THC тялото ви получава допълнително освобождаване на допамин от това, което ядете.
THC също така взаимодейства със CB1 рецепторите в хипоталамуса, за да освободи хормон, наречен грелин - стимулиращ апетита хормон, който ускорява храносмилането. THC не само стимулира този хормон, грелинът е отговорен и за създаването на чувство на глад, което играе роля във въглехидратния метаболизъм, което според хипотезата на учените е причината THC да ви кара да се чувствате гладни и да желаете богати на въглехидрати вещества.