En abril, la empresa biotecnológica Seaport Therapeutics, con sede en Boston, puso en marcha un proyecto financiado con 100 millones de dólares. El acontecimiento marcó la unión de un número creciente de empresas que trabajan para optimizar las drogas psicodélicas para el tratamiento de diversas enfermedades mentales.
Los "psicodélicos de nueva generación" desarrollados pretenden superar algunas de las limitaciones asociadas al uso de psicodélicos clásicos para terapias como la depresión o los trastornos por consumo de sustancias.
En mayo, Gilgamesh Pharmaceuticals, otra empresa que trabaja en este tipo de psicodélicos, anunció una colaboración con el gigante farmacéutico AbbVie para desarrollar nuevas terapias para trastornos mentales.
Gilgamesh recibirá de AbbVie un pago inicial de 65 millones de dólares, y el potencial total del acuerdo podría alcanzar los 1.950 millones de dólares en royalties y pagos por hitos, lo que indica un interés creciente en este campo.
Psicodélicos clásicos como la psilocibina, presente en las "setas mágicas", la dimetiltriptamina (DMT), principio activo de la bebida psicoactiva sudamericana ayahuasca, y la dietilamida del ácido lisérgico (LSD), conocida desde los años sesenta, ya se están probando como tratamientos para trastornos mentales.
"Hace cinco años, ésta era un área de la ciencia bastante inusual. Hoy se invierten miles de millones en estas iniciativas y cientos de empresas desarrollan nuevas drogas psicodélicas " - señala Sam Banister, cofundador y director científico de Psylo, una empresa que trabaja en la próxima generación de psicodélicos.
El creciente interés por los psicodélicos se debe en gran medida a la importante demanda de soluciones eficaces. La Organización Mundial de la Salud informa de que 280 millones de personas en todo el mundo sufren depresión, mientras que los antidepresivos que se recetan habitualmente, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), no suelen ser lo bastante eficaces.
El reciente éxito de Spravato (esketamina), uno de los enantiómeros de la ketamina, ha demostrado la demanda de nuevas terapias. El fármaco fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la depresión en 2019, y el año pasado Johnson & Johnson obtuvo 689 millones de dólares en ventas con él.
"Hace cinco años, ésta era un área de la ciencia bastante inusual. Hoy se invierten miles de millones en estas iniciativas y cientos de empresas desarrollan nuevas drogas psicodélicas " - señala Sam Banister, cofundador y director científico de Psylo, una empresa que trabaja en la próxima generación de psicodélicos.
El creciente interés por los psicodélicos se debe en gran medida a la importante demanda de soluciones eficaces. La Organización Mundial de la Salud informa de que 280 millones de personas en todo el mundo sufren depresión, mientras que los antidepresivos que se recetan habitualmente, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), no suelen ser lo bastante eficaces.
El reciente éxito de Spravato (esketamina), uno de los enantiómeros de la ketamina, ha demostrado la demanda de nuevas terapias. El fármaco fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la depresión en 2019, y el año pasado Johnson & Johnson obtuvo 689 millones de dólares en ventas con él.
Sin embargo, los efectos psicoactivos de estas sustancias conllevan ciertas dificultades. Por ejemplo, crear un placebo fiable para ensayos clínicos ciegos puede ser difícil porque los pacientes tendrían dificultades para confundir una pastilla de azúcar con una dosis de LSD. Además, los pacientes requieren una observación seria durante varias horas mientras están bajo los efectos de las drogas, lo que dificulta y encarece estos ensayos.
Para evitar los problemas mencionados, algunas empresas están modificando los psicodélicos para crear "viajes"más cortos o suaves que no requieran una vigilancia intensiva de los pacientes. Otras, como Seaport, están rediseñando moléculas para eliminar por completo sus efectos psicodélicos y mantener al mismo tiempo la eficacia terapéutica.
"Muchos pacientes experimentan ansiedad al realizar estos viajes y no quieren volver a vivir la experiencia " - afirma Aaron Koenig, director médico de Delix Therapeutics, con sede en Boston.
Para evitar los problemas mencionados, algunas empresas están modificando los psicodélicos para crear "viajes"más cortos o suaves que no requieran una vigilancia intensiva de los pacientes. Otras, como Seaport, están rediseñando moléculas para eliminar por completo sus efectos psicodélicos y mantener al mismo tiempo la eficacia terapéutica.
"Muchos pacientes experimentan ansiedad al realizar estos viajes y no quieren volver a vivir la experiencia " - afirma Aaron Koenig, director médico de Delix Therapeutics, con sede en Boston.
Algunos investigadores creen que las experiencias psicodélicas son importantes para conseguir mejoras de la salud mental a largo plazo, pero aún no está claro si los efectos terapéuticos pueden mantenerse sin los viajes necesarios. "Esta es una pregunta que no se ha respondido en el campo " - afirma Andrew Kruegel, director científico y cofundador de Gilgamesh.
Banister señala que las empresas que desarrollan psicodélicos de nueva generación están adoptando distintos enfoques para optimizar sus moléculas.
"Mi observación es que cada empresa elige su propio camino", afirma. Esto puede deberse no sólo a la falta de consenso científico sobre el papel del viaje psicodélico, sino que también demuestra la diversidad de enfoques en un campo que se ha enfrentado a un progreso farmacéutico limitado desde la llegada de los ISRS en las décadas de 1980 y 1990.
Los psicodélicos representan una clase amplia y difusa de compuestos. Sus efectos psicoactivos, que incluyen alucinaciones y sensaciones de disociación, varían enormemente según el tipo de compuesto y la dosis.
Banister señala que las empresas que desarrollan psicodélicos de nueva generación están adoptando distintos enfoques para optimizar sus moléculas.
"Mi observación es que cada empresa elige su propio camino", afirma. Esto puede deberse no sólo a la falta de consenso científico sobre el papel del viaje psicodélico, sino que también demuestra la diversidad de enfoques en un campo que se ha enfrentado a un progreso farmacéutico limitado desde la llegada de los ISRS en las décadas de 1980 y 1990.
Los psicodélicos representan una clase amplia y difusa de compuestos. Sus efectos psicoactivos, que incluyen alucinaciones y sensaciones de disociación, varían enormemente según el tipo de compuesto y la dosis.
"Puede ir desde un leve subidón similar a los efectos del café hasta una experiencia completa de LSD en la que te sientes conectado a algo divino", explica Jesper Christensen, químico medicinal de la Universidad de Copenhague que desarrolla psicodélicos de nueva generación en su empresa Lophora.
Muchos psicodélicos tienen estructuras moleculares similares. La mayoría de ellos activan el receptor de serotonina 5-HT 2A, que parece desempeñar un papel importante en sus efectos. En cambio, la ketamina actúa como antagonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), al que suelen dirigirse los anestésicos.
El sector de las drogas psicodélicas sigue creciendo. "Hemos registrado alrededor de 150 proyectos de desarrollo de fármacos basados en diversos psicodélicos " - afirma Jasparam Kaur, analista de negocios senior de Roots Analysis, una firma de investigación con sede en Chandigarh, India.
Según un informe reciente de Roots, las empresas en este campo han recaudado más de 3.500 millones de dólares desde 2017, y se prevé que el mercado de psicodélicos terapéuticos podría alcanzar los 6.700 millones de dólares en 2030.
Muchos psicodélicos tienen estructuras moleculares similares. La mayoría de ellos activan el receptor de serotonina 5-HT 2A, que parece desempeñar un papel importante en sus efectos. En cambio, la ketamina actúa como antagonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), al que suelen dirigirse los anestésicos.
El sector de las drogas psicodélicas sigue creciendo. "Hemos registrado alrededor de 150 proyectos de desarrollo de fármacos basados en diversos psicodélicos " - afirma Jasparam Kaur, analista de negocios senior de Roots Analysis, una firma de investigación con sede en Chandigarh, India.
Según un informe reciente de Roots, las empresas en este campo han recaudado más de 3.500 millones de dólares desde 2017, y se prevé que el mercado de psicodélicos terapéuticos podría alcanzar los 6.700 millones de dólares en 2030.
Uno de los pioneros en el campo de los psicodélicos clásicos es Lykos Therapeutics de San José, California. La empresa ha completado dos ensayos clínicos de fase 3 con 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA) para la psicoterapia asistida por medicación del trastorno por estrés postraumático (TEPT) y ha presentado una solicitud de nuevo fármaco en investigación a la FDA, que ahora está en fase de revisión. Aunque la MDMA no es un psicodélico tradicional, a menudo se considera como tal.
En segundo lugar se encuentra Compass Pathways de Londres, que está probando la psilocibina en dos ensayos de fase 3 para la depresión resistente al tratamiento, y Mind Medicine, una empresa biotecnológica con sede en Nueva York que en marzo publicó resultados positivos de fase 2b para su análogo del LSD MM120, indicado para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada. Ambos fármacos recibieron el estatus de "terapia innovadora " por parte de la FDA.
Robert Malenka, de la Universidad de Stanford, señala: "Estoy entusiasmado con el potencial terapéutico de estas sustancias, pero al mismo tiempo consideraría necesario tratarlas con precaución". Señala la falta de datos científicos disponibles sobre estas técnicas y añade que "las pruebas reales de actividad terapéutica siguen siendo limitadas".
En segundo lugar se encuentra Compass Pathways de Londres, que está probando la psilocibina en dos ensayos de fase 3 para la depresión resistente al tratamiento, y Mind Medicine, una empresa biotecnológica con sede en Nueva York que en marzo publicó resultados positivos de fase 2b para su análogo del LSD MM120, indicado para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada. Ambos fármacos recibieron el estatus de "terapia innovadora " por parte de la FDA.
Robert Malenka, de la Universidad de Stanford, señala: "Estoy entusiasmado con el potencial terapéutico de estas sustancias, pero al mismo tiempo consideraría necesario tratarlas con precaución". Señala la falta de datos científicos disponibles sobre estas técnicas y añade que "las pruebas reales de actividad terapéutica siguen siendo limitadas".
También hay dudas sobre la rentabilidad, ya que los pacientes requieren una estrecha supervisión por parte de los terapeutas durante el tratamiento.
"En Australia, el coste de la terapia con MDMA o psilocibina para un solo paciente puede rondar los 20.000-30.000 dólares australianos por un tratamiento de varios meses ", comenta Banister.
Lo mismo ocurre con la psilocibina, ya que una sesión terapéutica puede durar hasta ocho horas.Esto se debe a la necesidad de metabolizar la psilocibina en el organismo para producir psilocina, el principio activo que afecta al receptor 5-HT 2A.
Cybin, con sede en Toronto, está desarrollando un análogo de la psilocibina, CYB003, que no requiere activación metabólica. Han sustituido algunos de los átomos de hidrógeno de la molécula por el isótopo más pesado deuterio, que ayuda a ralentizar su desintegración. El resultado es una experiencia psicodélica más controlada: aunque la droga sigue necesitando apoyo psicoterapéutico, la sesión dura sólo entre 4 y 6 horas.
Cybin ha completado un ensayo de fase II del CYB003 para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, utilizando dosis más bajas que la psilocibina clásica. En marzo, la empresa presentó datos que demostraban que el CYB003 proporcionaba efectos antidepresivos significativos y más duraderos que los de los ISRS.
"Después de cuatro meses y medio, vimos que la mayoría de los pacientes siguen respondiendo y permanecen en remisión " - afirma el director médico de Cybin, Amir Inamdar. Al CYB003 se le ha concedido el estatus de terapia innovadora y pronto comenzará los ensayos de fase 3, con 150 millones de dólares recaudados en marzo.
Cybin trabaja también en un análogo de la DMT, el CYB004. Cuando se administra por vía intravenosa, la DMT se metaboliza rápidamente y provoca un viaje intenso que dura menos de 20 minutos, lo que puede no ser suficiente para un tratamiento completo. En cambio, una sola inyección de CYB004 induce un viaje de 90 minutos, y Cybin está a punto de empezar a inscribir participantes para un ensayo de fase II de un producto destinado a tratar el trastorno de ansiedad generalizada.
Otra preocupación es que algunos psicodélicos tradicionales también activan el receptor 5-HT 2B, presente en el tejido cardiaco y que puede causar problemas cardiacos a largo plazo. Lophora, una empresa dirigida por Christensen, está intentando solucionar este problema con su compuesto LPH-5, un derivado de la feniletilamina que muestra una gran selectividad por el 5-HT 2A frente al 5-HT 2B.
"Después de cuatro meses y medio, vimos que la mayoría de los pacientes siguen respondiendo y permanecen en remisión " - afirma el director médico de Cybin, Amir Inamdar. Al CYB003 se le ha concedido el estatus de terapia innovadora y pronto comenzará los ensayos de fase 3, con 150 millones de dólares recaudados en marzo.
Cybin trabaja también en un análogo de la DMT, el CYB004. Cuando se administra por vía intravenosa, la DMT se metaboliza rápidamente y provoca un viaje intenso que dura menos de 20 minutos, lo que puede no ser suficiente para un tratamiento completo. En cambio, una sola inyección de CYB004 induce un viaje de 90 minutos, y Cybin está a punto de empezar a inscribir participantes para un ensayo de fase II de un producto destinado a tratar el trastorno de ansiedad generalizada.
Otra preocupación es que algunos psicodélicos tradicionales también activan el receptor 5-HT 2B, presente en el tejido cardiaco y que puede causar problemas cardiacos a largo plazo. Lophora, una empresa dirigida por Christensen, está intentando solucionar este problema con su compuesto LPH-5, un derivado de la feniletilamina que muestra una gran selectividad por el 5-HT 2A frente al 5-HT 2B.
La empresa dispone de múltiples análogos que se han probado en distintos receptores, y los resultados de experimentos en ratas muestran que el LPH-5 puede tener un efecto antidepresivo sostenido y potente. Lophora tiene previsto iniciar un ensayo de fase I de LPH-5 para la depresión resistente al tratamiento, utilizando electroencefalografía para evaluar los efectos del fármaco. Christensen cree que las dosis terapéuticas no deberían inducir alucinaciones en los pacientes, basándose en experimentos realizados con ratones.
Algunas empresas creen que pueden minimizar o eliminar los efectos psicoactivos sin perder propiedades terapéuticas. Por ejemplo, Gilgamesh aplica este enfoque a la ketamina, la DMT y la psilocibina. En el caso de la ketamina, los efectos disociativos requieren la vigilancia del paciente. Por ello, Gilgamesh ha desarrollado un análogo de la ketamina, el GM-1020, que no provoca efectos disociativos y tiene mejor biodisponibilidad oral que la propia ketamina.
Tras el éxito de un ensayo de fase 1 el año pasado, GM-1020 empezó a utilizarse en la fase 2 en marzo para el tratamiento del trastorno depresivo mayor." Esperamos que los efectos secundarios sean lo bastante limitados como para que el paciente pueda utilizarlo en casa ", afirma Kruegel.
Algunas empresas creen que pueden minimizar o eliminar los efectos psicoactivos sin perder propiedades terapéuticas. Por ejemplo, Gilgamesh aplica este enfoque a la ketamina, la DMT y la psilocibina. En el caso de la ketamina, los efectos disociativos requieren la vigilancia del paciente. Por ello, Gilgamesh ha desarrollado un análogo de la ketamina, el GM-1020, que no provoca efectos disociativos y tiene mejor biodisponibilidad oral que la propia ketamina.
Tras el éxito de un ensayo de fase 1 el año pasado, GM-1020 empezó a utilizarse en la fase 2 en marzo para el tratamiento del trastorno depresivo mayor." Esperamos que los efectos secundarios sean lo bastante limitados como para que el paciente pueda utilizarlo en casa ", afirma Kruegel.
Gilgamesh también utiliza el aprendizaje automático para analizar vídeos de ratones en experimentos y evaluar con precisión sus movimientos. Utilizan sondas Neuropixels para monitorizar la respuesta de cientos de neuronas a los fármacos, lo que proporciona mayor resolución que los electroencefalogramas tradicionales.
La empresa también está desarrollando GM-2505, un agonista 5-HT 2A estructuralmente similar a la psilocibina y la DMT. El GM-2505 completó los ensayos de fase 1 a finales del año pasado y tiene previsto iniciar los de fase 2 para el tratamiento del trastorno depresivo mayor este año.
Los efectos psicodélicos del fármaco duran entre 60 y 90 minutos, lo que da a los pacientes tiempo suficiente para "explorar el estado alterado de conciencia necesario para una eficacia a largo plazo", según Kruegel. Sin embargo, así se alcanzan unos límites de control aceptables para el sistema sanitario.
No obstante, Gilgamesh también está investigando compuestos no alucinógenos por su capacidad para afectar a la neuroplasticidad. Este proceso se refiere a la capacidad del cerebro para adaptarse y reorganizar sus redes neuronales. La empresa espera que sus compuestos "neuroplastogénicos" puedan mantener la eficacia de los psicodélicos tradicionales, eliminar los efectos alucinógenos y ser seguros para pacientes no supervisados.
"Si esto funciona, la absorción de estas terapias será mucho más fácil " - señala Kruegel, añadiendo que estos fármacos pueden utilizarse como cualquier otra medicación.
Los análogos no alucinógenos de los psicodélicos también son seguros para las personas con esquizofrenia o demencia, afirma Kurt Rasmussen, CSO de Delix. En los ensayos de fase 1 de su fármaco DLX-001, que es un neuroplastogénico, los resultados no mostraron efectos alucinógenos. En animales de laboratorio, el DLX-001 y otros neuroplastógenos de Delix estimulan el crecimiento renovado de las dendritas dañadas, necesarias para que las neuronas se comuniquen.
Los experimentos con animales también han confirmado que el DLX-001 activa los receptores 5-HT 2A, pero no los 5-HT 2B, asociados a riesgos cardíacos. El fármaco se está preparando para ensayos de fase 2 para tratar la depresión en 2025.
Seaport, con sede en Boston, también está desarrollando neuroplastógenos para tratar la depresión y los trastornos de ansiedad. " Nuestro concepto se basa en el hecho de que no es necesario experimentar un viaje psicodélico para obtener los efectos beneficiosos de estos agentes ", afirma su fundador y presidente, Steve Paul.
Uno de los fármacos candidatos de la empresa es el SPT-348, un análogo no alucinógeno del LSD. Aunque el LSD en sí es un agonista 5-HT 2A, su tasa de metabolismo en el hígado varía de un paciente a otro, lo que dificulta la determinación de la dosis óptima. Por ello, Seaport ha unido su análogo del LSD a un nuevo sistema de administración conocido como Glyph para evitar su metabolismo en el hígado. Mediante un enlazador especial, el fármaco se une al triglicérido, que se absorbe a través del sistema linfático intestinal, entrando en el torrente sanguíneo antes de liberar el principio activo.
Los ensayos clínicos con psicodélicos clásicos suelen enfrentarse al problema del placebo, pero el SPT-348 puede evitar esta dificultad. "Como no tenemos experiencia con psicodélicos, esta oportunidad de hacer un ensayo controlado con placebo creo que sería útil " - subraya Paul.
En Australia, Psylo utiliza ampliamente modelos computacionales para estudiar la interacción de cientos de millones de moléculas con el receptor 5-HT 2A y ha desarrollado miles de candidatos potenciales basándose en los datos. Su compuesto principal no alucinógeno PSYLO-100X no se deriva de los psicodélicos clásicos, y Banister prefiere llamarlo "complemento de los psicodélicos". La empresa está llevando a cabo estudios toxicológicos, pero espera comenzar los ensayos de fase I en el futuro.
Seaport, con sede en Boston, también está desarrollando neuroplastógenos para tratar la depresión y los trastornos de ansiedad. " Nuestro concepto se basa en el hecho de que no es necesario experimentar un viaje psicodélico para obtener los efectos beneficiosos de estos agentes ", afirma su fundador y presidente, Steve Paul.
Uno de los fármacos candidatos de la empresa es el SPT-348, un análogo no alucinógeno del LSD. Aunque el LSD en sí es un agonista 5-HT 2A, su tasa de metabolismo en el hígado varía de un paciente a otro, lo que dificulta la determinación de la dosis óptima. Por ello, Seaport ha unido su análogo del LSD a un nuevo sistema de administración conocido como Glyph para evitar su metabolismo en el hígado. Mediante un enlazador especial, el fármaco se une al triglicérido, que se absorbe a través del sistema linfático intestinal, entrando en el torrente sanguíneo antes de liberar el principio activo.
Los ensayos clínicos con psicodélicos clásicos suelen enfrentarse al problema del placebo, pero el SPT-348 puede evitar esta dificultad. "Como no tenemos experiencia con psicodélicos, esta oportunidad de hacer un ensayo controlado con placebo creo que sería útil " - subraya Paul.
En Australia, Psylo utiliza ampliamente modelos computacionales para estudiar la interacción de cientos de millones de moléculas con el receptor 5-HT 2A y ha desarrollado miles de candidatos potenciales basándose en los datos. Su compuesto principal no alucinógeno PSYLO-100X no se deriva de los psicodélicos clásicos, y Banister prefiere llamarlo "complemento de los psicodélicos". La empresa está llevando a cabo estudios toxicológicos, pero espera comenzar los ensayos de fase I en el futuro.
Banister señala que los organismos reguladores se han mostrado últimamente más abiertos a los ensayos clínicos con drogas psicodélicas, ya que cada vez hay más pruebas de que estas terapias pueden ayudar a los pacientes.
"Estamos asistiendo a un aumento de los trastornos mentales exacerbados por la pandemia del COVID-19. Creo que los psicodélicos merecen una segunda oportunidad " - dijoSteffen Thirstrup, jefe médico de la Agencia Europea del Medicamento, en una sesión en línea en la que se resumían los resultados.
En los próximos años, los resultados de los ensayos clínicos de estas empresas podrían aportar claridad a la cuestión de si las drogas psicodélicas pueden tener efectos terapéuticos sin necesidad de tropezar. Un resultado positivo podría suponer un importante paso adelante en la neurofarmacología. Si tienen éxito, los resultados podrían ser realmente significativos.
"Estamos asistiendo a un aumento de los trastornos mentales exacerbados por la pandemia del COVID-19. Creo que los psicodélicos merecen una segunda oportunidad " - dijoSteffen Thirstrup, jefe médico de la Agencia Europea del Medicamento, en una sesión en línea en la que se resumían los resultados.
En los próximos años, los resultados de los ensayos clínicos de estas empresas podrían aportar claridad a la cuestión de si las drogas psicodélicas pueden tener efectos terapéuticos sin necesidad de tropezar. Un resultado positivo podría suponer un importante paso adelante en la neurofarmacología. Si tienen éxito, los resultados podrían ser realmente significativos.
but i have feel that psychedelic have big potencial in tretman mental health,that is big 
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