He subido un PDF de la publicación, el propósito de este post es revisar alguna información clave que pertenece al químico clandestino en el campo de la síntesis de benzo. Hoy he llevado a cabo una serie de experimentos relacionados con la recrystilization de nordiazepam en metanol y etanol. He intentado un lote de tamaño medio de una ruta de síntesis popular para el alprazolam, pero me he centrado en la parte de síntesis del nordiazepam.
Parte I: Pequeño informe sobre el lote de hoy, en el que surgió un problema que hubo que solucionar.
Método de síntesis:
"Se añadió cloruro de cloroacetilo (316 mL) gota a gota a un vaso de precipitados de 500 mL que contenía 2-amino-5-cloro benzofenona (62,68 g). Esta adición tuvo lugar a temperatura ambiente y después de 45 minutos, toda la 2-amino-5-cloro benzofenona se disolvió. Una vez completada la reacción, se añadieron NH4OAc (62 g, 3 mmol) y K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) a la mezcla a temperatura ambiente sin disolventes y se agitó durante 2,5 h. Después de 2,5 h, se añadieron 100 mL de agua y se filtraron los sólidos. A continuación, los sólidos se trituraron en un matraz de 2 L con agua, se filtraron y se secaron en estufa de vacío a 60 C durante 3 h".
El procedimiento original es a muy pequeña escala (empiezan con 0,213 g de 2-amino-5-cloro benzofenona y 1,2 mL de cloruro de cloroacetilo. Ahora, el punto de error que cometí (denotado en negrita). Primero añadí el NH4OAc y no hubo ningún problema. Cuando añadí el K2CO3, empezaron los problemas. El procedimiento original no mencionaba que la adición del K2CO3 debía hacerse LENTAMENTE (no lo añadí todo de una vez, pero debería haberlo hecho más lentamente). Cuando se añadió el K2CO3, la reacción empezó a hervir y a producir vapor blanco. Por desgracia, se formó un lodo negro. Pensé que la síntesis estaba acabada, pero seguí adelante. Tras el lavado con agua, obtuve un material semicristalino de color marrón claro a oscuro. Lo primero que pensé fue en recristalizar.
Parte II: Utilización de la publicación adjunta como ayuda para la resolución de problemas
LogP de alprazolam: 2,37
LogP de nordiazepam: 3.21
De la publicación:
"Cristales en forma de placa de alprazolam anhidro (conocido como forma I o b-alprazolam, punto de fusión: 224-228C) se obtienen por recristalización a partir de metanol seco, mientras que se forma un dihidrato cuando esta recristalización se produce en presencia de metanol no bien seco. Por otra parte, la desolvatación del solvato de acetonitrilo conduce a la formación de un polimorfo no identificado. En un estudio relacionado, se estudiaron las estructuras de cristal único y los datos de difracción de polvo de la forma I, el dihidrato, y otro polimorfo (forma II o a-alprazolam, como lo denominaron) de este fármaco. Estos autores informaron de que la forma II puede obtenerse por recristalización en etilacetato y la forma I por enfriamiento rápido de una solución de isopropanol."
Parte III: Resolver el problema
El plan: Iba a recristalizar mi nordiazepam sucio con metanol y etanol (muestras A1 y B1). Para fijar el color, preparé dos recristalizaciones (metanol y etanol) y también añadí carbón activado (muestras A2 y B2). Una vez que encontré una combinación que me gustó, utilicé el método para una recristalización mediana (muestra C1) y una recristalización grande (C2). Tal vez mañana pueda publicar fotos de las muestras. Todas las muestras se dejaron enfriar a temperatura ambiente y luego se colocaron en el congelador durante 10 minutos, después se filtraron y se secaron.
Muestra A1 (recrystilization metanol):
-Se colocó Nordiazepam (300 mg) en un matraz Erlenmeyer y se añadió metanol caliente hasta su completa disolución.
-Después de la filtración final, esta muestra era de color rojo claro y consistía en cristales cortos parecidos a agujas.
-Se recuperaron 270 mg (90% de recuperación).
Muestra A2 (metanol recrystilization w/ carbón activado vía filtración caliente)
-Se colocó Nordiazepam (300 mg) en un matraz Erlenmeyer y se añadió metanol caliente hasta que se produjo la ebullición, se añadió 15% p/p de carbón activado a la solución en ebullición. A continuación se filtró en caliente y se colocó en el congelador,
-después de la filtración final, esta muestra era de color amarillo claro y consistía en cristales cortos como agujas.
-Se recuperaron 240 mg (80% de recuperación).
Muestra B1 (recrystilización en etanol)
-Se colocó Nordiazepam (300 mg) en un matraz Erlenmeyer y se añadió etanol caliente hasta su completa disolución.
-Tras la filtración final, esta muestra era de color marrón claro y estaba formada por cristales de aspecto fibroso.
-Se recuperaron 270 mg (90% de recuperación).
Muestra B2 (recrystilization con etanol y carbón activado mediante filtración en caliente)
-Se colocó Nordiazepam (300 mg) en un matraz Erlenmeyer y se añadió etanol caliente hasta que se produjo la ebullición, se añadió 15% p/p de carbón activado a la solución en ebullición. A continuación se filtró en caliente y se colocó en el congelador,
-después de la filtración final, esta muestra era de color amarillo claro y consistía en cristales cortos como agujas.
-Se recuperaron 240 mg (80% de recuperación).
Mi muestra y método favoritos: muestra A2 (recrystilization en metanol con carbón activado mediante filtración en caliente).
No me gustaban las agujas fibrosas producidas por la utilización de etanol.
Muestra C1 (recrystilization media de metanol w / carbón activado a través de filtración en caliente)
-Se colocó Nordiazepam (5 g) en un matraz Erlenmeyer y se añadió metanol caliente hasta que se produjo la ebullición, se añadió 15% p/p de carbón activado a la solución en ebullición. A continuación se filtró en caliente y se colocó en el congelador,
-después de la filtración final, esta muestra era de color amarillo claro y consistía en cristales cortos como agujas.
-Se recuperaron 3,75 g (75% de recuperación).
Aquí es donde me puse gallito...
Muestra C2 (metanol de gran tamaño recrystilization w / carbón activado a través de filtración en caliente)
-Se colocó Nordiazepam (20 g) en un matraz Erlenmeyer y se añadió metanol caliente hasta que se produjo la ebullición, se añadió 20% p/p de carbón activado a la solución en ebullición. A continuación se filtró en caliente y se colocó en el congelador,
-tras la filtración final, esta muestra era de color amarillo-marrón claro y consistía en cristales cortos como agujas.
-Se recuperaron 10 g (50% de recuperación), la mayor parte se perdió en el abismo del RIP de carbón negro.
Resumen: Todavía tengo 50 g del nordiazepam crudo, así que seguiré añadiendo un 15% p/p de carbón activado. Tengo que decir que la muestra C1 tiene un aspecto increíble. Cristales cortos, amarillos y en forma de aguja. Lo haré mañana.
¿He conseguido producir el polimorfo X con EtOH y el polimorfo Z con MeOH? No puedo asegurarlo (ojalá tuviera un DSC), pero a juzgar por las diferencias en el aspecto de los cristales (fibrosos frente a en forma de aguja), ¡es probable que haya diferentes polimorfos!
Voy a jugar con acetato de etilo y ACN recrystilizations tambien.
EXTRAS:
He conseguido convertir 1.08 g de nordiazepam en .88g de 1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]- diazepin-2(3H)-ona (¡¡precursor final del alprazolam!!
Espero que os haya gustado y que pronto pueda publicar un informe completo sobre la síntesis de alprazolam (a gran escala), a partir de 2-amino-5-cloro benzofenona.
Quiero que haya más producción clandestina de alprazolam, ya que la mayoría están familiarizados con esta sustancia en comparación con algunos RC oscuro.
También empezaré a desarrollar una pastilla de liberación sostenida de alprazolam y también un parche transdérmico de 24 horas en un futuro próximo.
Parte I: Pequeño informe sobre el lote de hoy, en el que surgió un problema que hubo que solucionar.
Método de síntesis:
"Se añadió cloruro de cloroacetilo (316 mL) gota a gota a un vaso de precipitados de 500 mL que contenía 2-amino-5-cloro benzofenona (62,68 g). Esta adición tuvo lugar a temperatura ambiente y después de 45 minutos, toda la 2-amino-5-cloro benzofenona se disolvió. Una vez completada la reacción, se añadieron NH4OAc (62 g, 3 mmol) y K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) a la mezcla a temperatura ambiente sin disolventes y se agitó durante 2,5 h. Después de 2,5 h, se añadieron 100 mL de agua y se filtraron los sólidos. A continuación, los sólidos se trituraron en un matraz de 2 L con agua, se filtraron y se secaron en estufa de vacío a 60 C durante 3 h".
El procedimiento original es a muy pequeña escala (empiezan con 0,213 g de 2-amino-5-cloro benzofenona y 1,2 mL de cloruro de cloroacetilo. Ahora, el punto de error que cometí (denotado en negrita). Primero añadí el NH4OAc y no hubo ningún problema. Cuando añadí el K2CO3, empezaron los problemas. El procedimiento original no mencionaba que la adición del K2CO3 debía hacerse LENTAMENTE (no lo añadí todo de una vez, pero debería haberlo hecho más lentamente). Cuando se añadió el K2CO3, la reacción empezó a hervir y a producir vapor blanco. Por desgracia, se formó un lodo negro. Pensé que la síntesis estaba acabada, pero seguí adelante. Tras el lavado con agua, obtuve un material semicristalino de color marrón claro a oscuro. Lo primero que pensé fue en recristalizar.
Parte II: Utilización de la publicación adjunta como ayuda para la resolución de problemas
LogP de alprazolam: 2,37
LogP de nordiazepam: 3.21
De la publicación:
"Cristales en forma de placa de alprazolam anhidro (conocido como forma I o b-alprazolam, punto de fusión: 224-228C) se obtienen por recristalización a partir de metanol seco, mientras que se forma un dihidrato cuando esta recristalización se produce en presencia de metanol no bien seco. Por otra parte, la desolvatación del solvato de acetonitrilo conduce a la formación de un polimorfo no identificado. En un estudio relacionado, se estudiaron las estructuras de cristal único y los datos de difracción de polvo de la forma I, el dihidrato, y otro polimorfo (forma II o a-alprazolam, como lo denominaron) de este fármaco. Estos autores informaron de que la forma II puede obtenerse por recristalización en etilacetato y la forma I por enfriamiento rápido de una solución de isopropanol."
Parte III: Resolver el problema
El plan: Iba a recristalizar mi nordiazepam sucio con metanol y etanol (muestras A1 y B1). Para fijar el color, preparé dos recristalizaciones (metanol y etanol) y también añadí carbón activado (muestras A2 y B2). Una vez que encontré una combinación que me gustó, utilicé el método para una recristalización mediana (muestra C1) y una recristalización grande (C2). Tal vez mañana pueda publicar fotos de las muestras. Todas las muestras se dejaron enfriar a temperatura ambiente y luego se colocaron en el congelador durante 10 minutos, después se filtraron y se secaron.
Muestra A1 (recrystilization metanol):
-Se colocó Nordiazepam (300 mg) en un matraz Erlenmeyer y se añadió metanol caliente hasta su completa disolución.
-Después de la filtración final, esta muestra era de color rojo claro y consistía en cristales cortos parecidos a agujas.
-Se recuperaron 270 mg (90% de recuperación).
Muestra A2 (metanol recrystilization w/ carbón activado vía filtración caliente)
-Se colocó Nordiazepam (300 mg) en un matraz Erlenmeyer y se añadió metanol caliente hasta que se produjo la ebullición, se añadió 15% p/p de carbón activado a la solución en ebullición. A continuación se filtró en caliente y se colocó en el congelador,
-después de la filtración final, esta muestra era de color amarillo claro y consistía en cristales cortos como agujas.
-Se recuperaron 240 mg (80% de recuperación).
Muestra B1 (recrystilización en etanol)
-Se colocó Nordiazepam (300 mg) en un matraz Erlenmeyer y se añadió etanol caliente hasta su completa disolución.
-Tras la filtración final, esta muestra era de color marrón claro y estaba formada por cristales de aspecto fibroso.
-Se recuperaron 270 mg (90% de recuperación).
Muestra B2 (recrystilization con etanol y carbón activado mediante filtración en caliente)
-Se colocó Nordiazepam (300 mg) en un matraz Erlenmeyer y se añadió etanol caliente hasta que se produjo la ebullición, se añadió 15% p/p de carbón activado a la solución en ebullición. A continuación se filtró en caliente y se colocó en el congelador,
-después de la filtración final, esta muestra era de color amarillo claro y consistía en cristales cortos como agujas.
-Se recuperaron 240 mg (80% de recuperación).
Mi muestra y método favoritos: muestra A2 (recrystilization en metanol con carbón activado mediante filtración en caliente).
No me gustaban las agujas fibrosas producidas por la utilización de etanol.
Muestra C1 (recrystilization media de metanol w / carbón activado a través de filtración en caliente)
-Se colocó Nordiazepam (5 g) en un matraz Erlenmeyer y se añadió metanol caliente hasta que se produjo la ebullición, se añadió 15% p/p de carbón activado a la solución en ebullición. A continuación se filtró en caliente y se colocó en el congelador,
-después de la filtración final, esta muestra era de color amarillo claro y consistía en cristales cortos como agujas.
-Se recuperaron 3,75 g (75% de recuperación).
Aquí es donde me puse gallito...
Muestra C2 (metanol de gran tamaño recrystilization w / carbón activado a través de filtración en caliente)
-Se colocó Nordiazepam (20 g) en un matraz Erlenmeyer y se añadió metanol caliente hasta que se produjo la ebullición, se añadió 20% p/p de carbón activado a la solución en ebullición. A continuación se filtró en caliente y se colocó en el congelador,
-tras la filtración final, esta muestra era de color amarillo-marrón claro y consistía en cristales cortos como agujas.
-Se recuperaron 10 g (50% de recuperación), la mayor parte se perdió en el abismo del RIP de carbón negro.
Resumen: Todavía tengo 50 g del nordiazepam crudo, así que seguiré añadiendo un 15% p/p de carbón activado. Tengo que decir que la muestra C1 tiene un aspecto increíble. Cristales cortos, amarillos y en forma de aguja. Lo haré mañana.
¿He conseguido producir el polimorfo X con EtOH y el polimorfo Z con MeOH? No puedo asegurarlo (ojalá tuviera un DSC), pero a juzgar por las diferencias en el aspecto de los cristales (fibrosos frente a en forma de aguja), ¡es probable que haya diferentes polimorfos!
Voy a jugar con acetato de etilo y ACN recrystilizations tambien.
EXTRAS:
He conseguido convertir 1.08 g de nordiazepam en .88g de 1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]- diazepin-2(3H)-ona (¡¡precursor final del alprazolam!!
Espero que os haya gustado y que pronto pueda publicar un informe completo sobre la síntesis de alprazolam (a gran escala), a partir de 2-amino-5-cloro benzofenona.
Quiero que haya más producción clandestina de alprazolam, ya que la mayoría están familiarizados con esta sustancia en comparación con algunos RC oscuro.
También empezaré a desarrollar una pastilla de liberación sostenida de alprazolam y también un parche transdérmico de 24 horas en un futuro próximo.
