Pakonomainen halu syödä, syödä ja taas syödä kannabiksen nauttimisen jälkeen, vaikka vatsa ei suostuisikaan siihen, on sekä kirous että pelastus. Kaikki riippuu tämän kasvin käyttötarkoituksesta. Ja äskettäin löydetty kannabinoidien vaikutusmekanismi aivoihin osoittautui paradoksaaliseksi: hillitön ruokahalu johtuu hypotalamuksen hermosolujen stimulaatiosta, jotka yleensä muodostavat kylläisyyden tunteen. Tässäkin olivat osallisina "bakteeri-invaasorit" eli mitokondriot.
Tämä kannabiksen vaikutus, jota kansanomaisesti kuvataan "ahmimishimoksi", tunnetaan hyvin, ja sitä käytetään jopa lääketieteessä lisäämään ruokahalua potilailla, jotka kärsivät painonpudotuksesta kivuliaan anoreksian tai erityisen myrkyllisen syöpähoidon vuoksi. Kannabiksen psykoaktiiviset aineet, kannabinoidit, aiheuttavat tämän vaikutuksen. Näistä aktiivisin ja tutkituin on terpenoidi delta-9-tetrahydrokannabinoli eli THC. Juuri tämä kannabinoidi - synteettisesti geneerisellä nimellä dronabinoli - on hyväksytty lääketieteelliseen käyttöön Yhdysvalloissa, Kanadassa ja joissakin Euroopan maissa. Koska sen edut muihin antiemeettisiin lääkkeisiin ja kipulääkkeisiin verrattuna ovat kyseenalaisia, dronabinolia määrätään vain tapauksissa, joissa tavanomaista hoitoa ei voida sietää.
Vuonna 2015 Tamas Horvathin johtamat Yalen yliopiston (Yhdysvallat) tutkijat paljastivat näiden mekanismien paradoksaalisuuden: ruokahalu herätetään aktivoimalla aivopiirejä, joiden normaalina tehtävänä on synnyttää kylläisyyden tunnetta, mutta ei lainkaan hallitsematonta nälkää. Paradoksi osoittautui kuitenkin vain ulkoiseksi: erityisellä geneettisesti muunnettujen hiirten linjalla tehty tutkimus valotti kylläisyyden tunteen järjestelmän "hakkerointia". Se selitettiin monimutkaisella toimintatavalla, joka liittyy erityiseen hypotalamuksen neuroniryhmään, joka tuottaa proopiomelanokortiiniä, joka on useiden hormonien, kuten adrenokortikotrooppisen hormonin, melanosyyttejä stimuloivan hormonin ja endogeenisen opioidin β-endorfiinin esiaste.
Vuonna 2015 Tamas Horvathin johtamat Yalen yliopiston (Yhdysvallat) tutkijat paljastivat näiden mekanismien paradoksaalisuuden: ruokahalu herätetään aktivoimalla aivopiirejä, joiden normaalina tehtävänä on synnyttää kylläisyyden tunnetta, mutta ei lainkaan hallitsematonta nälkää. Paradoksi osoittautui kuitenkin vain ulkoiseksi: erityisellä geneettisesti muunnettujen hiirten linjalla tehty tutkimus valotti kylläisyyden tunteen järjestelmän "hakkerointia". Se selitettiin monimutkaisella toimintatavalla, joka liittyy erityiseen hypotalamuksen neuroniryhmään, joka tuottaa proopiomelanokortiiniä, joka on useiden hormonien, kuten adrenokortikotrooppisen hormonin, melanosyyttejä stimuloivan hormonin ja endogeenisen opioidin β-endorfiinin esiaste.
Keskeinen linkki ruokahalun säätelyssä
Ruokahalun keskeisestä säätelystä huolehtivat hypotalamuksen, pääasiassa arcuate nucleus, signaalireitit. Veri-aivoesteen paikallisen puuttumisen vuoksi hypotalamus integroi ruoansulatusjärjestelmästä, rasvakudoksesta ja aivojen palkitsemisjärjestelmästä tulevat hormonaaliset signaalit ja tuottaa niiden mukaisesti "käskyjä", jotka heikentävät tai tehostavat aineenvaihduntaa, suoliston liikkuvuutta ja ruokahalua. Kaaren ytimen solut välittävät signaaleja II-järjestyksen neuroneille hypotalamuksen muissa osissa, erityisesti paraventrikulaarisessa ytimessä, jossa tuotetaan sympaattisen hermoston toimintaa sekä kilpirauhasen ja lisämunuaisen toimintaa sääteleviä hormoneja.
Hypotalamuksen kaarenmuotoisen ytimen sisällä on kaksi eri suuntiin toimivaa neuronipopulaatiota, jotka ylläpitävät elimistön energiatasapainoa (kuvassa on esitetty tämän tasapainon ylläpitämisen ja ruokahalun säätelyn molekyylimekanismi).
Kuvassa on esitetty tämän tasapainon ylläpitämisen ja ruokahalun säätelyn molekyylimekanismi. Hypotalamuksen kaarenmuotoisessa ytimessä on kaksi neuronipopulaatiota, jotka toimivat eri suuntiin ja ylläpitävät siten kehon energiatasapainoa .
Ruokahalun keskeisestä säätelystä huolehtivat hypotalamuksen, pääasiassa arcuate nucleus, signaalireitit. Veri-aivoesteen paikallisen puuttumisen vuoksi hypotalamus integroi ruoansulatusjärjestelmästä, rasvakudoksesta ja aivojen palkitsemisjärjestelmästä tulevat hormonaaliset signaalit ja tuottaa niiden mukaisesti "käskyjä", jotka heikentävät tai tehostavat aineenvaihduntaa, suoliston liikkuvuutta ja ruokahalua. Kaaren ytimen solut välittävät signaaleja II-järjestyksen neuroneille hypotalamuksen muissa osissa, erityisesti paraventrikulaarisessa ytimessä, jossa tuotetaan sympaattisen hermoston toimintaa sekä kilpirauhasen ja lisämunuaisen toimintaa sääteleviä hormoneja.
Hypotalamuksen kaarenmuotoisen ytimen sisällä on kaksi eri suuntiin toimivaa neuronipopulaatiota, jotka ylläpitävät elimistön energiatasapainoa (kuvassa on esitetty tämän tasapainon ylläpitämisen ja ruokahalun säätelyn molekyylimekanismi).
Kuvassa on esitetty tämän tasapainon ylläpitämisen ja ruokahalun säätelyn molekyylimekanismi. Hypotalamuksen kaarenmuotoisessa ytimessä on kaksi neuronipopulaatiota, jotka toimivat eri suuntiin ja ylläpitävät siten kehon energiatasapainoa .
- Neuroneja, jotka tuottavat ruokahalua stimuloivia ja aineenvaihduntaa ja energiankulutusta vähentäviä oreksigeenisiä peptidejä, ovat agoutin kaltainen proteiini ja neuropeptidi Y (keskushermoston hallitseva peptidi).
- Neuronit, jotka tuottavat anoreksigeenisiä ruokahalua hillitseviä neuropeptidejä, ovat proopiomelanokortiini ja kokaiini-amfetamiinin säätelemä transkripti. Kokaiini-amfetamiinisäädellystä transkriptistä tiedetään vielä vähän. Se näyttää olevan endogeeninen psykostimulantti, jonka vaikutus on samanlainen kuin amfetamiinin ja kokaiinin, ja mahdollinen riippuvuuden hoidon kohde. CARTPT-geenin mutaatiot on yhdistetty taipumukseen alkoholismiin. CARTPT:llä uskotaan olevan keskeinen rooli aivojen palkitsemisjärjestelmän mesolimbisen dopamiiniradan toiminnan moduloinnissa. On osoitettu, että tämä peptidi vähentää ruokahalua ja rasvan kertymisnopeutta, ja sen aktiivisuuden väheneminen eläinten hypotalamuksessa (esimerkiksi masennuksessa) johtaa ahmimiseen ja lihavuuteen.
Perifeerinen linkki ruokahalun säätelyssä
Uskotaan, että syömiskäyttäytymisen tärkeimmät perifeeriset modulaattorit ovat insuliini-, leptiini- ja greliinihormonit, joilla on eri tavoin suunnattu vaikutus hypotalamuksen neuronien toimintaan.
Leptiini - erittyy rasvakudoksen soluista, kun ruokaa nautitaan, suhteessa elimistön rasvan määrään, ja vähentää ruokahalua.
Insuliini - erittyy Langerhansin haiman Langerhansin saarekkeiden β-soluista aterian jälkeen. Insuliinin perifeerinen vaikutus on anabolinen ja antikatabolinen: se lisää rasvojen ja proteiinien synteesiä, lisää glukoosin pääsyä soluihin (alentaa sen määrää veressä), stimuloi glykogeenin muodostumista glukoosista ja estää glykogeenin ja rasvojen hajoamista. Insuliinin keskeinen vaikutus on päinvastoin katabolinen - se vähentää ruokahalua ja siirtää energiatasapainoa kulutuksen puolelle.
Sekä leptiini että insuliini ovat vuorovaikutuksessa molempien hermosolupopulaatioiden kanssa: ne estävät oureksigeenisiä NP-y/APB-soluja ja aktivoivat ehdollisesti anoreksigeenisiä POMC/CART-soluja (ks. molekyylikaavio kuvassa). Lisäksi leptiini vähentää inhiboivan välittäjäaineen GABA:n ulostuloa aksoneista, jotka ovat yhteydessä POMC-neuroneihin. Kaikki tämä johtaa yleensä anoreksigeeniseen vaikutukseen - ruokahalun tukahduttamiseen.
GI-solut syntetisoivat useita anoreksigeenisiä hormoneja ja vain yhtä ruokahalua stimuloivaa peptidiä, greliinia (nälkähormoni). Sitä tuottavat vatsan ja ohutsuolen seinämät nälänhädän aikana, ja aivoissa se on vuorovaikutuksessa kasvuhormonireseptorien (GHSR1a) kanssa ja stimuloi sen eritystä, minkä vuoksi se on nimetty: kasvuhormonia vapauttava (greliini). Hypotalamuksen kaarevassa ytimessä greliini herättää NP-y/APB-neuroneja, mikä ajaa ihmisiä syömään, ja välittää myös alkoholin ja herkullisen ruoan aiheuttamaa mielihyvää.
Kannabinoidien käyttökohteet tässä järjestelmässä
Kuten havaitsimme, POMC-neuronien stimulaation seurauksena on ruokahalun väheneminen ja APB-neuronien stimulaation seurauksena ruokahalun lisääntyminen. Siksi olisi loogista selittää marihuanan käytön jälkeinen "munchies"-ilmiö ensimmäisen solupopulaation estämisellä ja/tai toisen solupopulaation aktivoinnilla. Tamas Horvathin ryhmän hiljattain tekemässä tutkimuksessa todettiin kuitenkin, että todellisuudessa kannabis vaikuttaa juuri päinvastoin: hyvin ruokittujen ihmisten nälän herättää POMC-neuronien aktivoituminen, kun taas APB-solut ovat "hiljaa".
Kerättyjen todisteiden perusteella työn tekijät ehdottivat kaavaa POMC-neuronien kiihottumisesta kannabinoidien vaikutuksesta, johon kuuluu kaksi reittiä.
Uskotaan, että syömiskäyttäytymisen tärkeimmät perifeeriset modulaattorit ovat insuliini-, leptiini- ja greliinihormonit, joilla on eri tavoin suunnattu vaikutus hypotalamuksen neuronien toimintaan.
Leptiini - erittyy rasvakudoksen soluista, kun ruokaa nautitaan, suhteessa elimistön rasvan määrään, ja vähentää ruokahalua.
Insuliini - erittyy Langerhansin haiman Langerhansin saarekkeiden β-soluista aterian jälkeen. Insuliinin perifeerinen vaikutus on anabolinen ja antikatabolinen: se lisää rasvojen ja proteiinien synteesiä, lisää glukoosin pääsyä soluihin (alentaa sen määrää veressä), stimuloi glykogeenin muodostumista glukoosista ja estää glykogeenin ja rasvojen hajoamista. Insuliinin keskeinen vaikutus on päinvastoin katabolinen - se vähentää ruokahalua ja siirtää energiatasapainoa kulutuksen puolelle.
Sekä leptiini että insuliini ovat vuorovaikutuksessa molempien hermosolupopulaatioiden kanssa: ne estävät oureksigeenisiä NP-y/APB-soluja ja aktivoivat ehdollisesti anoreksigeenisiä POMC/CART-soluja (ks. molekyylikaavio kuvassa). Lisäksi leptiini vähentää inhiboivan välittäjäaineen GABA:n ulostuloa aksoneista, jotka ovat yhteydessä POMC-neuroneihin. Kaikki tämä johtaa yleensä anoreksigeeniseen vaikutukseen - ruokahalun tukahduttamiseen.
GI-solut syntetisoivat useita anoreksigeenisiä hormoneja ja vain yhtä ruokahalua stimuloivaa peptidiä, greliinia (nälkähormoni). Sitä tuottavat vatsan ja ohutsuolen seinämät nälänhädän aikana, ja aivoissa se on vuorovaikutuksessa kasvuhormonireseptorien (GHSR1a) kanssa ja stimuloi sen eritystä, minkä vuoksi se on nimetty: kasvuhormonia vapauttava (greliini). Hypotalamuksen kaarevassa ytimessä greliini herättää NP-y/APB-neuroneja, mikä ajaa ihmisiä syömään, ja välittää myös alkoholin ja herkullisen ruoan aiheuttamaa mielihyvää.
Kannabinoidien käyttökohteet tässä järjestelmässä
Kuten havaitsimme, POMC-neuronien stimulaation seurauksena on ruokahalun väheneminen ja APB-neuronien stimulaation seurauksena ruokahalun lisääntyminen. Siksi olisi loogista selittää marihuanan käytön jälkeinen "munchies"-ilmiö ensimmäisen solupopulaation estämisellä ja/tai toisen solupopulaation aktivoinnilla. Tamas Horvathin ryhmän hiljattain tekemässä tutkimuksessa todettiin kuitenkin, että todellisuudessa kannabis vaikuttaa juuri päinvastoin: hyvin ruokittujen ihmisten nälän herättää POMC-neuronien aktivoituminen, kun taas APB-solut ovat "hiljaa".
Kerättyjen todisteiden perusteella työn tekijät ehdottivat kaavaa POMC-neuronien kiihottumisesta kannabinoidien vaikutuksesta, johon kuuluu kaksi reittiä.
- Presynaptinen reitti: Kun kannabinoidit ovat vuorovaikutuksessa POMC-neuronien kanssa synapseja muodostavien aksonien CB1R-reseptorien kanssa, estävän välittäjäaineen GABA:n vapautuminen presynaptisista neuroneista (esim. APB-soluista) estyy. Tämän seurauksenaPOMC-neuronit voivat kiihtyä.
- Mitokondriaalinen reitti (uusi ja perus): Kun kannabinoidit ovat vuorovaikutuksessa mitokondriaalisten POMC-neuronien CB1R-reseptorien kanssa, mitokondrioiden hengitys stimuloituu, reaktiivisia happilajeja (ROS) syntyy ja mitokondriaalisen uncoupling protein 2:n (RB2, UCP2) ilmentyminen lisääntyy. Juuri tämä proteiini osallistuu AFC-tuotannon ja syömiskäyttäytymisen säätelyyn.
Mutta miksi tässä tapauksessa solut erittävät β-endorfiinia? Tosiasia on, että vastakkaisesti vaikuttavia α-MSH:ta ja β-endorfiinia koodaa sama Pomc-geeni, koska ne muodostuvat posttranslationaalisilla muunnoksilla samasta POMC-peptidistä. Tämän muodostuksen suorittavien kahden konvertaasin geeniekspressiotasot eivät eroa toisistaan, kun kannabinoidit sitoutuvat CB1R-reseptoreihin.
Ilmeisesti α-MSH:ta ja β-endorfiinia tuotetaan tällöin myös yhtä paljon, mutta ne erittyvät selektiivisesti POMC-neuroneista. Tamas Horvath kollegoineen osoitti, että noin 35 prosenttia POMC-neuronin silmuista, jotka muodostavat synapseja paraventrikulaarisen ytimen neuronien kanssa, sisältää eritysvesikkeleitä, joissa on joko α-MSH:ta tai β-endorfiinia. Toisin sanoen näitä peptidejä tuotetaan synkronisesti ja yhtä suuria määriä, mutta ne varastoidaan erikseen, ja mikä tärkeintä, POMC-neuronit erittävät niitä erilaisten signaalien ohjaamina. RB2 kannabinoidien vaikutuksesta "vaihtaa nuolen" ruokahalua vähentävän α-MSH:n erittymisreitiltä β-endorfiinin erittymisreitille, mikä aiheuttaa vastustamatonta ahmimista (ja mahdollisesti lihavuutta).
Vielä ei tiedetä, onko PB2:n kuvattu vaikutus vain POMC-neuronipopulaatiolle ominainen, sillä aiemmin on osoitettu, että tätä proteiinia tuottavat myös monet muut hermoston solut. Ei myöskään tiedetä, reagoivatko muiden aivoalueiden neuronit kannabinoideihin täsmälleen samalla tavalla. Yalen tutkimusryhmä keskittyi erityisesti CB1R:n välittämään kontrolloimattomaan syömiseen kylläisissä eläimissä, mikä on juuri sitä, mitä kannabinoidien ystävät tekevät. On mahdollista, että hypotalamuksen POMC-neuronit ovat mukana myös muiden marihuanan käyttöön liittyvien oireiden kehittymisessä.
Johtopäätös
Paradoksaalisesti neuronit, jotka normaalisti aiheuttavat kylläisyyden tunteen, tulevat siis THC:n vaikutuksesta ruoan syönnin liikkeellepanevaksi voimaksi. Kannabis aktivoi aivojen hajulohkoa (hajujen tunnistamisesta vastaava osasto), mikä johtaa siihen, että ruoka tuoksuu paremmin ja voimakkaammin. THC vaikuttaa myös reseptoreihin aivojen alueella, jota kutsutaan viereiseksi ytimeksi, mikä lisää välittäjäaine dopamiinin vapautumista. Dopamiinin vapautuminen lisää mielihyvän tunnetta korkealla syömisestä. Aivot vapauttavat luonnostaan dopamiinia, kun syömme mielihyvää tuottavia ruokia, mutta kun THC:tä on läsnä, elimistö saa ylimääräisen dopamiinin vapautumisen siitä, mitä syöt.
THC on myös vuorovaikutuksessa hypotalamuksen CB1-reseptorien kanssa vapauttaakseen greliini-nimistä hormonia, ruokahalua stimuloivaa hormonia, joka nopeuttaa ruoansulatusta. Sen lisäksi, että THC stimuloi tätä hormonia, greliini on myös vastuussa nälän tunteen synnyttämisestä, millä on merkitystä hiilihydraattiaineenvaihdunnassa, minkä tutkijat olettavat olevan syynä siihen, että THC saa sinut tuntemaan nälkää ja himoitsemaan hiilihydraattipitoisia aineita.
Ilmeisesti α-MSH:ta ja β-endorfiinia tuotetaan tällöin myös yhtä paljon, mutta ne erittyvät selektiivisesti POMC-neuroneista. Tamas Horvath kollegoineen osoitti, että noin 35 prosenttia POMC-neuronin silmuista, jotka muodostavat synapseja paraventrikulaarisen ytimen neuronien kanssa, sisältää eritysvesikkeleitä, joissa on joko α-MSH:ta tai β-endorfiinia. Toisin sanoen näitä peptidejä tuotetaan synkronisesti ja yhtä suuria määriä, mutta ne varastoidaan erikseen, ja mikä tärkeintä, POMC-neuronit erittävät niitä erilaisten signaalien ohjaamina. RB2 kannabinoidien vaikutuksesta "vaihtaa nuolen" ruokahalua vähentävän α-MSH:n erittymisreitiltä β-endorfiinin erittymisreitille, mikä aiheuttaa vastustamatonta ahmimista (ja mahdollisesti lihavuutta).
Vielä ei tiedetä, onko PB2:n kuvattu vaikutus vain POMC-neuronipopulaatiolle ominainen, sillä aiemmin on osoitettu, että tätä proteiinia tuottavat myös monet muut hermoston solut. Ei myöskään tiedetä, reagoivatko muiden aivoalueiden neuronit kannabinoideihin täsmälleen samalla tavalla. Yalen tutkimusryhmä keskittyi erityisesti CB1R:n välittämään kontrolloimattomaan syömiseen kylläisissä eläimissä, mikä on juuri sitä, mitä kannabinoidien ystävät tekevät. On mahdollista, että hypotalamuksen POMC-neuronit ovat mukana myös muiden marihuanan käyttöön liittyvien oireiden kehittymisessä.
Johtopäätös
Paradoksaalisesti neuronit, jotka normaalisti aiheuttavat kylläisyyden tunteen, tulevat siis THC:n vaikutuksesta ruoan syönnin liikkeellepanevaksi voimaksi. Kannabis aktivoi aivojen hajulohkoa (hajujen tunnistamisesta vastaava osasto), mikä johtaa siihen, että ruoka tuoksuu paremmin ja voimakkaammin. THC vaikuttaa myös reseptoreihin aivojen alueella, jota kutsutaan viereiseksi ytimeksi, mikä lisää välittäjäaine dopamiinin vapautumista. Dopamiinin vapautuminen lisää mielihyvän tunnetta korkealla syömisestä. Aivot vapauttavat luonnostaan dopamiinia, kun syömme mielihyvää tuottavia ruokia, mutta kun THC:tä on läsnä, elimistö saa ylimääräisen dopamiinin vapautumisen siitä, mitä syöt.
THC on myös vuorovaikutuksessa hypotalamuksen CB1-reseptorien kanssa vapauttaakseen greliini-nimistä hormonia, ruokahalua stimuloivaa hormonia, joka nopeuttaa ruoansulatusta. Sen lisäksi, että THC stimuloi tätä hormonia, greliini on myös vastuussa nälän tunteen synnyttämisestä, millä on merkitystä hiilihydraattiaineenvaihdunnassa, minkä tutkijat olettavat olevan syynä siihen, että THC saa sinut tuntemaan nälkää ja himoitsemaan hiilihydraattipitoisia aineita.