Le désir compulsif de manger, manger et manger encore après avoir consommé du cannabis, même si l'estomac n'est pas d'accord, est à la fois une malédiction et un salut. Tout dépend du but de l'utilisation de cette plante. Et le mécanisme nouvellement découvert de l'action des cannabinoïdes sur le cerveau s'est révélé paradoxal : l'appétit indomptable est causé par la stimulation des neurones hypothalamiques qui forment habituellement le sentiment de satiété. Ici aussi, les "envahisseurs bactériens" - les mitochondries - sont impliqués.
Cet effet du cannabis, communément appelé "the munchies", est bien connu et est même utilisé en médecine pour augmenter l'appétit des patients souffrant d'une perte de poids due à une anorexie douloureuse ou à un traitement anticancéreux particulièrement toxique. Les substances psychoactives du cannabis, les cannabinoïdes, provoquent cet effet. La plus active et la plus étudiée d'entre elles est le terpénoïde delta-9-tétrahydrocannabinol, ou THC. C'est ce cannabinoïde - synthétisé sous le nom générique de dronabinol - dont l'usage médical est autorisé aux États-Unis, au Canada et dans certains pays européens. Ses avantages par rapport aux autres antiémétiques et analgésiques étant discutables, le dronabinol n'est prescrit qu'en cas d'intolérance au traitement standard.
En 2015, des chercheurs de l'Université de Yale (USA) dirigés par Tamas Horvath ont mis en évidence le paradoxe de ces mécanismes : l'appétit est réveillé par l'activation de circuits cérébraux dont la fonction normale est de créer la sensation de satiété, mais pas du tout de faim incontrôlable. Cependant, le paradoxe s'est avéré n'être qu'extérieur : une étude menée sur une lignée spéciale de souris génétiquement modifiées a mis en lumière le "piratage" du système de la sensation de satiété. Ila été expliqué par un mode de fonctionnement complexe d'un groupe spécial de neurones hypothalamiques produisant de la proopiomélanocortine, un précurseur d'un certain nombre d'hormones, dont l'hormone adrénocorticotrope, les hormones stimulant les mélanocytes et la β-endorphine, un opioïde endogène.
En 2015, des chercheurs de l'Université de Yale (USA) dirigés par Tamas Horvath ont mis en évidence le paradoxe de ces mécanismes : l'appétit est réveillé par l'activation de circuits cérébraux dont la fonction normale est de créer la sensation de satiété, mais pas du tout de faim incontrôlable. Cependant, le paradoxe s'est avéré n'être qu'extérieur : une étude menée sur une lignée spéciale de souris génétiquement modifiées a mis en lumière le "piratage" du système de la sensation de satiété. Ila été expliqué par un mode de fonctionnement complexe d'un groupe spécial de neurones hypothalamiques produisant de la proopiomélanocortine, un précurseur d'un certain nombre d'hormones, dont l'hormone adrénocorticotrope, les hormones stimulant les mélanocytes et la β-endorphine, un opioïde endogène.
Lemaillon central de la régulation de l'appétit
La régulation centrale de l'appétit est assurée par les voies de signalisation de l'hypothalamus, principalement le noyau arqué. L'hypothalamus, en raison de l'absence locale de la barrière hémato-encéphalique, intègre les signaux hormonaux provenant du système digestif, du tissu adipeux et du système cérébral de récompense et, en fonction de ces signaux, génère des "ordres" qui affaiblissent ou augmentent le métabolisme, la motilité intestinale et l'appétit. Les cellules du noyau arqué transmettent des signaux aux neurones d'ordre II dans d'autres parties de l'hypothalamus, en particulier dans le noyau paraventriculaire, où sont produites les hormones régulant l'activité du système nerveux sympathique et le fonctionnement de la thyroïde et des glandes surrénales.
Dans le noyau en forme d'arc de l'hypothalamus, il existe deux populations de neurones qui agissent dans des directions différentes et maintiennent ainsi l'équilibre énergétique de l'organisme (l'image montre le mécanisme moléculaire du maintien de cet équilibre et de la régulation de l'appétit).
L'image montre le mécanisme moléculaire du maintien de cet équilibre et de la régulation de l'appétit. Dans le noyau en forme d'arc de l'hypothalamus, il existe deux populations de neurones qui agissent dans des directions différentes et maintiennent ainsi l'équilibre énergétique de l'organisme .
La régulation centrale de l'appétit est assurée par les voies de signalisation de l'hypothalamus, principalement le noyau arqué. L'hypothalamus, en raison de l'absence locale de la barrière hémato-encéphalique, intègre les signaux hormonaux provenant du système digestif, du tissu adipeux et du système cérébral de récompense et, en fonction de ces signaux, génère des "ordres" qui affaiblissent ou augmentent le métabolisme, la motilité intestinale et l'appétit. Les cellules du noyau arqué transmettent des signaux aux neurones d'ordre II dans d'autres parties de l'hypothalamus, en particulier dans le noyau paraventriculaire, où sont produites les hormones régulant l'activité du système nerveux sympathique et le fonctionnement de la thyroïde et des glandes surrénales.
Dans le noyau en forme d'arc de l'hypothalamus, il existe deux populations de neurones qui agissent dans des directions différentes et maintiennent ainsi l'équilibre énergétique de l'organisme (l'image montre le mécanisme moléculaire du maintien de cet équilibre et de la régulation de l'appétit).
L'image montre le mécanisme moléculaire du maintien de cet équilibre et de la régulation de l'appétit. Dans le noyau en forme d'arc de l'hypothalamus, il existe deux populations de neurones qui agissent dans des directions différentes et maintiennent ainsi l'équilibre énergétique de l'organisme .
- Les neurones qui produisent des peptides orexigènes qui stimulent l'appétit et diminuent le taux métabolique et la dépense énergétique sont la protéine agouti-like et le neuropeptide Y (le peptide prédominant du SNC).
- Les neurones qui produisent des neuropeptides anorexigènes supprimant l'appétit sont la proopiomélanocortine et le transcrit régulé par la cocaïne et l'amphétamine. On sait encore peu de choses sur le transcrit régulé par la cocaïne et l'amphétamine. Il semble qu'il s'agisse d'un psychostimulant endogène, dont l'effet est similaire à celui de l'amphétamine et de la cocaïne, et d'une cible potentielle pour le traitement de la toxicomanie. Des mutations du gène CARTPT ont été associées à une propension à l'alcoolisme. On pense que CARTPT joue un rôle clé dans la modulation de l'activité de la voie dopaminergique mésolimbique du système de récompense du cerveau. Il a étédémontré que ce peptide réduit l'appétit et le taux d'accumulation des graisses, et qu'une diminution de son activité dans l'hypothalamus des animaux (dans la dépression, par exemple) conduit à la gloutonnerie et à l'obésité.
Lien périphérique dans la régulation de l'appétit
On pense que les principaux modulateurs périphériques du comportement alimentaire sont les hormones insuline, leptine et ghréline, qui exercent une influence différente sur l'activité des neurones hypothalamiques.
Leptine - est sécrétée par les cellules du tissu adipeux lors de l'ingestion de nourriture, en proportion de la quantité de graisse dans le corps, et réduit l'appétit.
Insuline - est sécrétée par les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas après un repas. L'action périphérique de l'insuline est anabolique et anti-catabolique : elle augmente la synthèse des graisses et des protéines, augmente l'entrée du glucose dans les cellules (en diminuant son niveau dans le sang), stimule la formation de glycogène à partir du glucose et inhibe la dégradation du glycogène et des graisses. L'effet central de l'insuline, au contraire, est catabolique - elle réduit l'appétit, déplaçant l'équilibre énergétique du côté des "dépenses".
La leptine et l'insuline interagissent avec les deux populations neuronales : elles inhibent les cellules NP-y/APB ourexigènes et activent les cellules POMC/CART conditionnellement anorexigènes (voir la figure avec le diagramme moléculaire). La leptine, en outre, réduit la production du médiateur inhibiteur GABA à partir des axones en contact avec les neurones POMC. Tout cela conduit généralement à un effet anorexigène, c'est-à-dire à une suppression de l'appétit.
Les cellules gastro-intestinales synthétisent un certain nombre d'hormones anorexigènes et un seul peptide stimulant l'appétit, la ghréline (hormone de la faim). Elle est produite par les parois de l'estomac et de l'intestin grêle pendant la famine et, dans le cerveau, elle interagit avec les récepteurs de l'hormone de croissance (GHSR1a) et stimule sa sécrétion, d'où son nom : hormone de croissance induisant la libération de l'hormone de croissance (ghréline). Dans le noyau arqué de l'hypothalamus, la ghréline excite les neurones NP-y/APB, ce qui pousse les gens à manger, et elle est également un médiateur du plaisir que procurent l'alcool et la nourriture délicieuse.
Points d'application des cannabinoïdes dans ce schéma
Comme nous l'avons constaté, la conséquence de la stimulation des neurones POMC est une diminution de l'appétit, et celle des neurones APB est une augmentation de l'appétit. Il serait donc logique d'expliquer le phénomène de la "fringale" après la consommation de marijuana par l'inhibition de la première population de cellules et/ou l'activation de la seconde. Cependant, une étude récente menée par le groupe de Tamas Horvath a révélé qu'en réalité, le cannabis agit exactement à l'opposé : la faim chez les personnes bien nourries est provoquée par l'activation des neurones POMC, tandis que les cellules APB sont "silencieuses".
Sur la base des preuves recueillies, les auteurs de l'étude ont proposé un schéma d'excitation des neurones POMC par les cannabinoïdes, qui comprend deux voies.
On pense que les principaux modulateurs périphériques du comportement alimentaire sont les hormones insuline, leptine et ghréline, qui exercent une influence différente sur l'activité des neurones hypothalamiques.
Leptine - est sécrétée par les cellules du tissu adipeux lors de l'ingestion de nourriture, en proportion de la quantité de graisse dans le corps, et réduit l'appétit.
Insuline - est sécrétée par les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas après un repas. L'action périphérique de l'insuline est anabolique et anti-catabolique : elle augmente la synthèse des graisses et des protéines, augmente l'entrée du glucose dans les cellules (en diminuant son niveau dans le sang), stimule la formation de glycogène à partir du glucose et inhibe la dégradation du glycogène et des graisses. L'effet central de l'insuline, au contraire, est catabolique - elle réduit l'appétit, déplaçant l'équilibre énergétique du côté des "dépenses".
La leptine et l'insuline interagissent avec les deux populations neuronales : elles inhibent les cellules NP-y/APB ourexigènes et activent les cellules POMC/CART conditionnellement anorexigènes (voir la figure avec le diagramme moléculaire). La leptine, en outre, réduit la production du médiateur inhibiteur GABA à partir des axones en contact avec les neurones POMC. Tout cela conduit généralement à un effet anorexigène, c'est-à-dire à une suppression de l'appétit.
Les cellules gastro-intestinales synthétisent un certain nombre d'hormones anorexigènes et un seul peptide stimulant l'appétit, la ghréline (hormone de la faim). Elle est produite par les parois de l'estomac et de l'intestin grêle pendant la famine et, dans le cerveau, elle interagit avec les récepteurs de l'hormone de croissance (GHSR1a) et stimule sa sécrétion, d'où son nom : hormone de croissance induisant la libération de l'hormone de croissance (ghréline). Dans le noyau arqué de l'hypothalamus, la ghréline excite les neurones NP-y/APB, ce qui pousse les gens à manger, et elle est également un médiateur du plaisir que procurent l'alcool et la nourriture délicieuse.
Points d'application des cannabinoïdes dans ce schéma
Comme nous l'avons constaté, la conséquence de la stimulation des neurones POMC est une diminution de l'appétit, et celle des neurones APB est une augmentation de l'appétit. Il serait donc logique d'expliquer le phénomène de la "fringale" après la consommation de marijuana par l'inhibition de la première population de cellules et/ou l'activation de la seconde. Cependant, une étude récente menée par le groupe de Tamas Horvath a révélé qu'en réalité, le cannabis agit exactement à l'opposé : la faim chez les personnes bien nourries est provoquée par l'activation des neurones POMC, tandis que les cellules APB sont "silencieuses".
Sur la base des preuves recueillies, les auteurs de l'étude ont proposé un schéma d'excitation des neurones POMC par les cannabinoïdes, qui comprend deux voies.
- Voie présynaptique : Lorsque les cannabinoïdes interagissent avec les récepteurs CB1R des axones qui forment des synapses avec les neurones POMC, la libération du neurotransmetteur inhibiteur GABA par les neurones présynaptiques (par exemple, les cellules APB) est bloquée. Par conséquent, lesneurones POMC peuvent être excités.
- Voie mitochondriale (nouvelle et fondamentale) : lorsque les cannabinoïdes interagissent avec les récepteurs CB1R des neurones POMC mitochondriaux, la respiration mitochondriale est stimulée, des espèces réactives de l'oxygène (ROS) sont produites et l'expression de la protéine 2 de découplage mitochondrial (RB2, UCP2) augmente. C'est cette protéine qui est impliquée dans la régulation de la production d'AFC et du comportement alimentaire.
Mais pourquoi, dans ce cas, les cellules sécrètent-elles de la β-endorphine ? Le fait est que l'α-MSH et la β-endorphine, qui agissent de manière opposée, sont codées par le même gène Pomc, puisqu'elles sont formées par des conversions post-traductionnelles à partir du même peptide POMC. Les niveaux d'expression génétique des deux convertases qui effectuent cette formation ne diffèrent pas lorsque les cannabinoïdes se lient aux récepteurs CB1R.
Apparemment, l'α-MSH et la β-endorphine sont également produites en quantités égales dans ce cas, mais sont sécrétées sélectivement par les neurones POMC. Tamas Horvath et ses collègues ont montré qu'environ 35 % des bourgeons neuronaux POMC qui forment des synapses avec les neurones du noyau paraventriculaire contiennent des vésicules sécrétoires contenant soit de l'α-MSH, soit de la β-endorphine. En d'autres termes, ces peptides sont produits de manière synchrone et en quantités égales, mais sont stockés séparément et, surtout, sécrétés par les neurones POMC sous le contrôle de signaux différents. Sous l'influence des cannabinoïdes, la RB2 "fait basculer la flèche" de la voie de sécrétion de l'α-MSH, qui réduit l'appétit, à la voie de sécrétion de la β-endorphine, qui provoque une faim irrésistible (et peut-être l'obésité).
On ne sait pas encore si l'effet décrit de la RB2 est propre à la population de neurones POMC, car il a été démontré précédemment que cette protéine est également produite par beaucoup d'autres cellules du système nerveux. On ne sait pas non plus si les neurones d'autres régions du cerveau réagissent aux cannabinoïdes de la même manière. L'équipe de Yale s'est concentrée spécifiquement sur la consommation incontrôlée d'animaux rassasiés par le CB1R, ce qui est exactement ce que font les amateurs de cannabinoïdes. Il est possible que les neurones POMC hypothalamiques soient également impliqués dans le développement d'autres symptômes associés à la consommation de marijuana.
Conclusion
Ainsi, paradoxalement, les neurones qui induisent normalement un sentiment de satiété deviennent le moteur de la consommation de nourriture sous l'influence du THC. Le cannabis active le bulbe olfactif du cerveau (le département responsable de la reconnaissance des odeurs), ce qui permet de sentir mieux et plus fort les aliments. Le THC agit également sur les récepteurs d'une zone du cerveau appelée noyau adjacent, ce qui augmente la libération du neurotransmetteur dopamine. La libération de dopamine augmente la sensation de plaisir liée à la consommation d'aliments riches. Le cerveau libère naturellement de la dopamine lorsque nous mangeons des aliments agréables, mais lorsque le THC est présent, votre corps reçoit une libération supplémentaire de dopamine de ce que vous mangez.
Le THC interagit également avec les récepteurs CB1 dans l'hypothalamus pour libérer une hormone appelée ghréline, une hormone qui stimule l'appétit et accélère la digestion. Non seulement le THC stimule cette hormone, mais la ghréline est également responsable de la sensation de faim, qui joue un rôle dans le métabolisme des hydrates de carbone, ce qui, selon les scientifiques, expliquerait pourquoi le THC provoque une sensation de faim et une envie de substances riches en hydrates de carbone.
Apparemment, l'α-MSH et la β-endorphine sont également produites en quantités égales dans ce cas, mais sont sécrétées sélectivement par les neurones POMC. Tamas Horvath et ses collègues ont montré qu'environ 35 % des bourgeons neuronaux POMC qui forment des synapses avec les neurones du noyau paraventriculaire contiennent des vésicules sécrétoires contenant soit de l'α-MSH, soit de la β-endorphine. En d'autres termes, ces peptides sont produits de manière synchrone et en quantités égales, mais sont stockés séparément et, surtout, sécrétés par les neurones POMC sous le contrôle de signaux différents. Sous l'influence des cannabinoïdes, la RB2 "fait basculer la flèche" de la voie de sécrétion de l'α-MSH, qui réduit l'appétit, à la voie de sécrétion de la β-endorphine, qui provoque une faim irrésistible (et peut-être l'obésité).
On ne sait pas encore si l'effet décrit de la RB2 est propre à la population de neurones POMC, car il a été démontré précédemment que cette protéine est également produite par beaucoup d'autres cellules du système nerveux. On ne sait pas non plus si les neurones d'autres régions du cerveau réagissent aux cannabinoïdes de la même manière. L'équipe de Yale s'est concentrée spécifiquement sur la consommation incontrôlée d'animaux rassasiés par le CB1R, ce qui est exactement ce que font les amateurs de cannabinoïdes. Il est possible que les neurones POMC hypothalamiques soient également impliqués dans le développement d'autres symptômes associés à la consommation de marijuana.
Conclusion
Ainsi, paradoxalement, les neurones qui induisent normalement un sentiment de satiété deviennent le moteur de la consommation de nourriture sous l'influence du THC. Le cannabis active le bulbe olfactif du cerveau (le département responsable de la reconnaissance des odeurs), ce qui permet de sentir mieux et plus fort les aliments. Le THC agit également sur les récepteurs d'une zone du cerveau appelée noyau adjacent, ce qui augmente la libération du neurotransmetteur dopamine. La libération de dopamine augmente la sensation de plaisir liée à la consommation d'aliments riches. Le cerveau libère naturellement de la dopamine lorsque nous mangeons des aliments agréables, mais lorsque le THC est présent, votre corps reçoit une libération supplémentaire de dopamine de ce que vous mangez.
Le THC interagit également avec les récepteurs CB1 dans l'hypothalamus pour libérer une hormone appelée ghréline, une hormone qui stimule l'appétit et accélère la digestion. Non seulement le THC stimule cette hormone, mais la ghréline est également responsable de la sensation de faim, qui joue un rôle dans le métabolisme des hydrates de carbone, ce qui, selon les scientifiques, expliquerait pourquoi le THC provoque une sensation de faim et une envie de substances riches en hydrates de carbone.