A kényszeres vágy, hogy a kannabisz fogyasztása után együnk, együnk és még egyszer együnk, még akkor is, ha a gyomor nem ért vele egyet, egyszerre átok és megváltás. Minden attól függ, hogy milyen céllal használjuk ezt a növényt. A kannabinoidok agyra gyakorolt hatásának újonnan felfedezett mechanizmusa pedig paradoxnak bizonyult: a fékezhetetlen étvágyat a hipotalamusz neuronjainak stimulálása okozza, amelyek általában a jóllakottság érzését alakítják ki. Itt is a "bakteriális betolakodók" - a mitokondriumok - játszottak közre.
A kannabisznak ez a hatása, amelyet a köznyelv "csámcsogásként" ír le, jól ismert, és még az orvostudományban is használják a fájdalmas anorexia vagy a különösen mérgező rákkezelés miatt fogyásban szenvedő betegek étvágyának növelésére. A kannabiszban található pszichoaktív anyagok, a kannabinoidok okozzák ezt a hatást. Ezek közül a legaktívabb és legjobban tanulmányozott a terpenoid delta-9-tetrahidrokannabinol, azaz a THC. Ez az a kannabinoid - szintetikusan dronabinol gyűjtőnéven -, amelyet az Egyesült Államokban, Kanadában és néhány európai országban orvosi felhasználásra engedélyeztek. Mivel előnyei más hányáscsillapítókkal és fájdalomcsillapítókkal szemben megkérdőjelezhetőek, a dronabinolt csak a szokásos terápiával szembeni intolerancia esetén írják fel.
2015-ben a Yale Egyetem (USA) kutatói Horvath Tamás vezetésével feltárták e mechanizmusok paradoxonát: az étvágyat olyan agyi áramkörök aktiválása ébreszti fel, amelyek normális funkciója a jóllakottság érzetének létrehozása, de egyáltalán nem a kontrollálhatatlan éhségérzet. A paradoxonról azonban kiderült, hogy csak külsődleges: a genetikailag módosított egerek egy speciális vonalán végzett vizsgálat rávilágított a jóllakottságérzet rendszerének "meghackelésére". Ezta proopiomelanocortint, számos hormon, köztük az adrenokortikotróp hormon, a melanocita-stimuláló hormonok és az endogén opioid β-endorfin előanyagát termelő hipotalamusz neuronok egy speciális csoportjának összetett működési módjával magyarázták.
2015-ben a Yale Egyetem (USA) kutatói Horvath Tamás vezetésével feltárták e mechanizmusok paradoxonát: az étvágyat olyan agyi áramkörök aktiválása ébreszti fel, amelyek normális funkciója a jóllakottság érzetének létrehozása, de egyáltalán nem a kontrollálhatatlan éhségérzet. A paradoxonról azonban kiderült, hogy csak külsődleges: a genetikailag módosított egerek egy speciális vonalán végzett vizsgálat rávilágított a jóllakottságérzet rendszerének "meghackelésére". Ezta proopiomelanocortint, számos hormon, köztük az adrenokortikotróp hormon, a melanocita-stimuláló hormonok és az endogén opioid β-endorfin előanyagát termelő hipotalamusz neuronok egy speciális csoportjának összetett működési módjával magyarázták.
Az étvágy szabályozásának központi láncszeme
Az étvágy központi szabályozását a hipotalamusz, elsősorban a nucleus arcuatus hypothalamus jelátviteli útvonalai végzik. A hipotalamusz a vér-agy gát helyi hiánya miatt integrálja az emésztőrendszerből, a zsírszövetből és az agyi jutalmazási rendszerből érkező hormonális jeleket, és ezeknek megfelelően olyan "parancsokat" generál, amelyek gyengítik vagy fokozzák az anyagcserét, a bélmozgást és az étvágyat. Az íves mag sejtjei jeleket továbbítanak a hipotalamusz más részein, különösen a paraventrikuláris magban lévő II. rendű neuronokhoz, ahol a szimpatikus idegrendszeri aktivitást, valamint a pajzsmirigy és a mellékvese működését szabályozó hormonok termelődnek.
A hipotalamusz ív alakú magján belül két neuronpopuláció található, amelyek különböző irányban hatnak, és így tartják fenn a szervezet energiaegyensúlyát (a képen az egyensúly fenntartásának és az étvágy szabályozásának molekuláris mechanizmusa látható).
A képen az egyensúly fenntartásának és az étvágy szabályozásának molekuláris mechanizmusa látható. Ahipotalamusz ív alakú magjában két neuronpopuláció található, amelyek különböző irányokban hatnak, és így tartják fenn a szervezet energiaegyensúlyát .
Az étvágy központi szabályozását a hipotalamusz, elsősorban a nucleus arcuatus hypothalamus jelátviteli útvonalai végzik. A hipotalamusz a vér-agy gát helyi hiánya miatt integrálja az emésztőrendszerből, a zsírszövetből és az agyi jutalmazási rendszerből érkező hormonális jeleket, és ezeknek megfelelően olyan "parancsokat" generál, amelyek gyengítik vagy fokozzák az anyagcserét, a bélmozgást és az étvágyat. Az íves mag sejtjei jeleket továbbítanak a hipotalamusz más részein, különösen a paraventrikuláris magban lévő II. rendű neuronokhoz, ahol a szimpatikus idegrendszeri aktivitást, valamint a pajzsmirigy és a mellékvese működését szabályozó hormonok termelődnek.
A hipotalamusz ív alakú magján belül két neuronpopuláció található, amelyek különböző irányban hatnak, és így tartják fenn a szervezet energiaegyensúlyát (a képen az egyensúly fenntartásának és az étvágy szabályozásának molekuláris mechanizmusa látható).
A képen az egyensúly fenntartásának és az étvágy szabályozásának molekuláris mechanizmusa látható. Ahipotalamusz ív alakú magjában két neuronpopuláció található, amelyek különböző irányokban hatnak, és így tartják fenn a szervezet energiaegyensúlyát .
- Azétvágyat serkentő és az anyagcserét és az energiafelhasználást csökkentő orexigén peptideket termelő neuronok az aguti-szerű fehérje és a neuropeptid Y (a CNS uralkodó peptidje).
- Az anorexigén étvágycsökkentő neuropeptideket termelő neuronok a proopiomelanocortin és a kokain-amfetamin szabályozott transzkriptum. A kokain-amfetamin-szabályozott transzkriptumról még keveset tudunk. Úgy tűnik, hogy endogén pszichostimuláns, amely az amfetaminhoz és a kokainhoz hasonló hatású, és a függőség terápiájának potenciális célpontja. A CARTPT gén mutációi az alkoholizmusra való hajlamhoz kapcsolódnak. A CARTPT feltehetően kulcsszerepet játszik az agyi jutalmazási rendszer mezolimbikus dopamin útvonalának aktivitásának modulálásában. Kimutatták, hogy ez a peptid csökkenti az étvágyat és a zsírfelhalmozódás mértékét, és aktivitásának csökkenése az állatok hipotalamuszában (például depresszióban) falánksághoz és elhízáshoz vezet.
Perifériás kapcsolat az étvágyszabályozásban
Úgy vélik, hogy az étkezési viselkedés fő perifériás modulátorai az inzulin, a leptin és a ghrelin hormonok, amelyek különböző irányú hatást gyakorolnak a hipotalamusz neuronjainak aktivitására.
Leptin - a zsírszövet sejtjei választják ki a táplálék felvételekor, a szervezetben lévő zsír mennyiségével arányosan, és csökkenti az étvágyat.
Inzulin - a Langerhans hasnyálmirigy szigetének β-sejtjei választják ki étkezés után. Az inzulin perifériás hatása anabolikus és antikatabolikus: fokozza a zsírok és fehérjék szintézisét, növeli a glükóz bejutását a sejtekbe (csökkenti a vérben lévő szintjét), serkenti a glükózból a glikogén képződését, és gátolja a glikogén és a zsírok lebontását. Az inzulin központi hatása ezzel szemben katabolikus - csökkenti az étvágyat, az energiamérleget a "kiadás" oldalára tolja el.
Mind a leptin, mind az inzulin kölcsönhatásba lép mindkét neuronpopulációval: gátolják az ourexigén NP-y/APB sejteket és aktiválják a feltételesen anorexigén POMC/CART sejteket (lásd az ábrát a molekuláris ábrával). A leptin emellett csökkenti a GABA gátló mediátor kibocsátását a POMC neuronokkal érintkező axonokból. Mindez általában anorexigén - étvágycsökkentő - hatást eredményez.
A GI-sejtek számos anorexigén hormont szintetizálnak, és csak egy étvágyat serkentő peptidet, a ghrelint (éhséghormon). Ezt a gyomor és a vékonybél fala termeli éhezéskor, az agyban pedig kölcsönhatásba lép a növekedési hormon receptorokkal (GHSR1a) és serkenti a szekrécióját, ezért kapta a nevét: növekedési hormon felszabadulást kiváltó (ghrelin). A hipotalamusz íves magjában a ghrelin izgatja az NP-y/APB neuronokat, evésre sarkallva az embert, valamint közvetíti az alkohol és a finom ételek okozta élvezetet.
Cannabinoid alkalmazási pontok ebben a sémában
Mint kiderült, a POMC neuronok stimulációjának következménye az étvágy csökkenése, az APB neuronoké pedig az étvágy növekedése. Ezért logikus lenne, ha a marihuánafogyasztás utáni "fanyalgás" jelenségét az első sejtpopuláció gátlásával és/vagy a második aktiválásával magyaráznánk. Horvath Tamás csoportja által nemrégiben végzett tanulmány azonban azt találta, hogy a valóságban a kannabisz éppen ellenkezőleg hat: a jól táplált emberek éhségérzetét a POMC neuronok aktiválása váltja ki, míg az APB sejtek "némák".
Az összegyűjtött bizonyítékok alapján a munka szerzői a POMC neuronok kannabinoidok általi gerjesztésének sémáját javasolták, amely két útvonalat foglal magában.
Úgy vélik, hogy az étkezési viselkedés fő perifériás modulátorai az inzulin, a leptin és a ghrelin hormonok, amelyek különböző irányú hatást gyakorolnak a hipotalamusz neuronjainak aktivitására.
Leptin - a zsírszövet sejtjei választják ki a táplálék felvételekor, a szervezetben lévő zsír mennyiségével arányosan, és csökkenti az étvágyat.
Inzulin - a Langerhans hasnyálmirigy szigetének β-sejtjei választják ki étkezés után. Az inzulin perifériás hatása anabolikus és antikatabolikus: fokozza a zsírok és fehérjék szintézisét, növeli a glükóz bejutását a sejtekbe (csökkenti a vérben lévő szintjét), serkenti a glükózból a glikogén képződését, és gátolja a glikogén és a zsírok lebontását. Az inzulin központi hatása ezzel szemben katabolikus - csökkenti az étvágyat, az energiamérleget a "kiadás" oldalára tolja el.
Mind a leptin, mind az inzulin kölcsönhatásba lép mindkét neuronpopulációval: gátolják az ourexigén NP-y/APB sejteket és aktiválják a feltételesen anorexigén POMC/CART sejteket (lásd az ábrát a molekuláris ábrával). A leptin emellett csökkenti a GABA gátló mediátor kibocsátását a POMC neuronokkal érintkező axonokból. Mindez általában anorexigén - étvágycsökkentő - hatást eredményez.
A GI-sejtek számos anorexigén hormont szintetizálnak, és csak egy étvágyat serkentő peptidet, a ghrelint (éhséghormon). Ezt a gyomor és a vékonybél fala termeli éhezéskor, az agyban pedig kölcsönhatásba lép a növekedési hormon receptorokkal (GHSR1a) és serkenti a szekrécióját, ezért kapta a nevét: növekedési hormon felszabadulást kiváltó (ghrelin). A hipotalamusz íves magjában a ghrelin izgatja az NP-y/APB neuronokat, evésre sarkallva az embert, valamint közvetíti az alkohol és a finom ételek okozta élvezetet.
Cannabinoid alkalmazási pontok ebben a sémában
Mint kiderült, a POMC neuronok stimulációjának következménye az étvágy csökkenése, az APB neuronoké pedig az étvágy növekedése. Ezért logikus lenne, ha a marihuánafogyasztás utáni "fanyalgás" jelenségét az első sejtpopuláció gátlásával és/vagy a második aktiválásával magyaráznánk. Horvath Tamás csoportja által nemrégiben végzett tanulmány azonban azt találta, hogy a valóságban a kannabisz éppen ellenkezőleg hat: a jól táplált emberek éhségérzetét a POMC neuronok aktiválása váltja ki, míg az APB sejtek "némák".
Az összegyűjtött bizonyítékok alapján a munka szerzői a POMC neuronok kannabinoidok általi gerjesztésének sémáját javasolták, amely két útvonalat foglal magában.
- Preszinaptikus útvonal: Amikor a kannabinoidok kölcsönhatásba lépnek a POMC-neuronokkal szinapszist alkotó axonok CB1R-receptoraival, a GABA gátló neurotranszmitter felszabadulása a preszinaptikus neuronokból (pl. APB-sejtek) blokkolódik. Ennek eredményeképpen a POMC neuronok izgalomba jöhetnek.
- Mitokondriális útvonal (új és alapvető): amikor a kannabinoidok kölcsönhatásba lépnek a mitokondriális POMC-neuronok CB1R-receptoraival, a mitokondriális légzés serkentődik, reaktív oxigénfajok (ROS) keletkeznek és a mitokondriális uncoupling protein 2 (RB2, UCP2) expressziója megnő. Ez a fehérje az, amely részt vesz az AFC-termelés és az étkezési viselkedés szabályozásában.
De ebben az esetben miért választanak ki a sejtek β-endorfint? Tény, hogy az ellentétes hatású α-MSH-t és a β-endorfint ugyanaz a Pomc gén kódolja, mivel ugyanabból a POMC peptidből történő poszttranszlációs átalakulással keletkeznek. Az ezt a képződést végző két konvertáz génexpressziós szintje nem különbözik, amikor a kannabinoidok a CB1R receptorokhoz kötődnek.
Úgy tűnik, hogy az α-MSH és a β-endorfin ebben az esetben is azonos mennyiségben termelődik, de szelektíven a POMC-neuronok választják ki őket. Horvath Tamás és munkatársai kimutatták, hogy a paraventricularis mag neuronjaival szinapszist alkotó POMC-neuronális rügyek mintegy 35%-a tartalmaz α-MSH-t vagy β-endorfint tartalmazó szekréciós vezikulákat. Vagyis ezek a peptidek szinkronban és azonos mennyiségben termelődnek, de külön tárolódnak, és ami a legfontosabb, a POMC-neuronok különböző jelek irányítása alatt szekretálódnak. Az RB2 kannabinoidok hatására "átkapcsolja a nyilat" az étvágycsökkentő α-MSH kiválasztásának útjáról a β-endorfin kiválasztásának útjára, ami ellenállhatatlan falánkságot (és esetleg elhízást) okoz.
Még nem tudni, hogy a PB2 leírt hatása csak a POMC neuronpopulációra jellemző-e, mert korábban kimutatták, hogy ezt a fehérjét az idegrendszer számos más sejtje is termeli. Az sem ismert, hogy más agyi régiók neuronjai pontosan ugyanígy reagálnak-e a kannabinoidokra. A Yale csapata kifejezetten a CB1R által közvetített kontrollálatlan evésre összpontosított a jóllakott állatokban, ami pontosan a kannabinoidok szerelmeseinek a feladata. Lehetséges, hogy a hipotalamikus POMC neuronok is részt vesznek a marihuánafogyasztással összefüggő egyéb tünetek kialakulásában.
Következtetés
Így paradox módon azok az idegsejtek, amelyek normális esetben a jóllakottság érzését váltják ki, a THC hatására az ételfogyasztás mozgatórugóivá válnak. A kannabisz aktiválja az agyban a szaglógumót (a szagok felismeréséért felelős részleget), ami jobb és erősebb illatú ételekhez vezet. A THC az agy egy szomszédos magnak nevezett területén lévő receptorokra is hat, ami növeli a dopamin nevű neurotranszmitter felszabadulását. A dopamin felszabadulása növeli az evés okozta örömérzetet magasra. Az agy természetes módon dopamint szabadít fel, amikor élvezetes ételeket fogyasztunk, de ha a THC jelen van, a szervezetünk további dopamin felszabadulást kap abból, amit eszünk.
A THC a hipotalamusz CB1 receptoraival is kölcsönhatásba lép, hogy felszabadítsa a ghrelin nevű hormont, egy étvágyserkentő hormont, amely felgyorsítja az emésztést. ATHC nemcsak ezt a hormont stimulálja, hanem a ghrelin felelős az éhségérzet kialakulásáért is, ami szerepet játszik a szénhidrát-anyagcserében, és a tudósok feltételezése szerint ezért van az, hogy a THC hatására éhesnek érezzük magunkat és vágyunk a szénhidrátban gazdag anyagok után.
Úgy tűnik, hogy az α-MSH és a β-endorfin ebben az esetben is azonos mennyiségben termelődik, de szelektíven a POMC-neuronok választják ki őket. Horvath Tamás és munkatársai kimutatták, hogy a paraventricularis mag neuronjaival szinapszist alkotó POMC-neuronális rügyek mintegy 35%-a tartalmaz α-MSH-t vagy β-endorfint tartalmazó szekréciós vezikulákat. Vagyis ezek a peptidek szinkronban és azonos mennyiségben termelődnek, de külön tárolódnak, és ami a legfontosabb, a POMC-neuronok különböző jelek irányítása alatt szekretálódnak. Az RB2 kannabinoidok hatására "átkapcsolja a nyilat" az étvágycsökkentő α-MSH kiválasztásának útjáról a β-endorfin kiválasztásának útjára, ami ellenállhatatlan falánkságot (és esetleg elhízást) okoz.
Még nem tudni, hogy a PB2 leírt hatása csak a POMC neuronpopulációra jellemző-e, mert korábban kimutatták, hogy ezt a fehérjét az idegrendszer számos más sejtje is termeli. Az sem ismert, hogy más agyi régiók neuronjai pontosan ugyanígy reagálnak-e a kannabinoidokra. A Yale csapata kifejezetten a CB1R által közvetített kontrollálatlan evésre összpontosított a jóllakott állatokban, ami pontosan a kannabinoidok szerelmeseinek a feladata. Lehetséges, hogy a hipotalamikus POMC neuronok is részt vesznek a marihuánafogyasztással összefüggő egyéb tünetek kialakulásában.
Következtetés
Így paradox módon azok az idegsejtek, amelyek normális esetben a jóllakottság érzését váltják ki, a THC hatására az ételfogyasztás mozgatórugóivá válnak. A kannabisz aktiválja az agyban a szaglógumót (a szagok felismeréséért felelős részleget), ami jobb és erősebb illatú ételekhez vezet. A THC az agy egy szomszédos magnak nevezett területén lévő receptorokra is hat, ami növeli a dopamin nevű neurotranszmitter felszabadulását. A dopamin felszabadulása növeli az evés okozta örömérzetet magasra. Az agy természetes módon dopamint szabadít fel, amikor élvezetes ételeket fogyasztunk, de ha a THC jelen van, a szervezetünk további dopamin felszabadulást kap abból, amit eszünk.
A THC a hipotalamusz CB1 receptoraival is kölcsönhatásba lép, hogy felszabadítsa a ghrelin nevű hormont, egy étvágyserkentő hormont, amely felgyorsítja az emésztést. ATHC nemcsak ezt a hormont stimulálja, hanem a ghrelin felelős az éhségérzet kialakulásáért is, ami szerepet játszik a szénhidrát-anyagcserében, és a tudósok feltételezése szerint ezért van az, hogy a THC hatására éhesnek érezzük magunkat és vágyunk a szénhidrátban gazdag anyagok után.