Il desiderio compulsivo di mangiare, mangiare e ancora mangiare dopo aver consumato cannabis, anche se lo stomaco non è d'accordo, è sia una maledizione che una salvezza. Tutto dipende dallo scopo dell'uso di questa pianta. E il meccanismo appena scoperto dell'azione dei cannabinoidi sul cervello si è rivelato paradossale: l'appetito indomabile è causato dalla stimolazione dei neuroni ipotalamici che di solito formano la sensazione di sazietà. Anche in questo caso sono stati coinvolti gli "invasori batterici", i mitocondri.
Questo effetto della cannabis, popolarmente descritto come "la fame", è ben noto e viene persino utilizzato in medicina per aumentare l'appetito dei pazienti che soffrono di perdita di peso dovuta a una dolorosa anoressia o a un trattamento oncologico particolarmente tossico. Le sostanze psicoattive della cannabis, i cannabinoidi, provocano questo effetto. La più attiva e studiata è il terpenoide delta-9-tetraidrocannabinolo, o THC. È questo cannabinoide - sintetizzato con il nome generico di dronabinol - a essere approvato per uso medico negli Stati Uniti, in Canada e in alcuni Paesi europei. Poiché i suoi vantaggi rispetto ad altri antiemetici e antidolorifici sono discutibili, il dronabinolo viene prescritto solo in caso di intolleranza alla terapia standard.
Nel 2015, i ricercatori dell'Università di Yale (USA) guidati da Tamas Horvath hanno scoperto la paradossalità di questi meccanismi: l'appetito viene risvegliato dall'attivazione di circuiti cerebrali la cui funzione normale è quella di creare la sensazione di sazietà, ma non la fame incontrollabile. Tuttavia, il paradosso si è rivelato solo esteriore: uno studio condotto su una speciale linea di topi geneticamente modificati ha fatto luce sull'"hackeraggio" del sistema del senso di sazietà. Il fenomeno è stato spiegato da una complessa modalità di funzionamento di uno speciale gruppo di neuroni ipotalamici che producono la proopiomelanocortina, un precursore di una serie di ormoni, tra cui l'ormone adrenocorticotropo, gli ormoni stimolanti i melanociti e l'oppioide endogeno β-endorfina.
Nel 2015, i ricercatori dell'Università di Yale (USA) guidati da Tamas Horvath hanno scoperto la paradossalità di questi meccanismi: l'appetito viene risvegliato dall'attivazione di circuiti cerebrali la cui funzione normale è quella di creare la sensazione di sazietà, ma non la fame incontrollabile. Tuttavia, il paradosso si è rivelato solo esteriore: uno studio condotto su una speciale linea di topi geneticamente modificati ha fatto luce sull'"hackeraggio" del sistema del senso di sazietà. Il fenomeno è stato spiegato da una complessa modalità di funzionamento di uno speciale gruppo di neuroni ipotalamici che producono la proopiomelanocortina, un precursore di una serie di ormoni, tra cui l'ormone adrenocorticotropo, gli ormoni stimolanti i melanociti e l'oppioide endogeno β-endorfina.
Il legame centrale nella regolazione dell'appetito
La regolazione centrale dell'appetito è svolta dalle vie di segnalazione dell'ipotalamo, prevalentemente del nucleo arcuato. L'ipotalamo, grazie all'assenza locale della barriera emato-encefalica, integra i segnali ormonali provenienti dall'apparato digerente, dal tessuto adiposo e dal sistema di ricompensa cerebrale e, in base ad essi, genera "comandi" che indeboliscono o aumentano il metabolismo, la motilità intestinale e l'appetito. Le cellule del nucleo arcuato trasmettono segnali ai neuroni di II ordine in altre parti dell'ipotalamo, in particolare nel nucleo paraventricolare, dove vengono prodotti gli ormoni che regolano l'attività del sistema nervoso simpatico e la funzione della tiroide e delle ghiandole surrenali.
All'interno del nucleo a forma di arco dell'ipotalamo ci sono due popolazioni di neuroni che agiscono in direzioni diverse e quindi mantengono l'equilibrio energetico dell'organismo (l'immagine mostra il meccanismo molecolare del mantenimento di tale equilibrio e della regolazione dell'appetito).
L'immagine mostra il meccanismo molecolare del mantenimento di tale equilibrio e della regolazione dell'appetito. All'interno del nucleo a forma di arco dell'ipotalamo ci sono due popolazioni di neuroni che agiscono in direzioni diverse e quindi mantengono l'equilibrio energetico dell'organismo .
La regolazione centrale dell'appetito è svolta dalle vie di segnalazione dell'ipotalamo, prevalentemente del nucleo arcuato. L'ipotalamo, grazie all'assenza locale della barriera emato-encefalica, integra i segnali ormonali provenienti dall'apparato digerente, dal tessuto adiposo e dal sistema di ricompensa cerebrale e, in base ad essi, genera "comandi" che indeboliscono o aumentano il metabolismo, la motilità intestinale e l'appetito. Le cellule del nucleo arcuato trasmettono segnali ai neuroni di II ordine in altre parti dell'ipotalamo, in particolare nel nucleo paraventricolare, dove vengono prodotti gli ormoni che regolano l'attività del sistema nervoso simpatico e la funzione della tiroide e delle ghiandole surrenali.
All'interno del nucleo a forma di arco dell'ipotalamo ci sono due popolazioni di neuroni che agiscono in direzioni diverse e quindi mantengono l'equilibrio energetico dell'organismo (l'immagine mostra il meccanismo molecolare del mantenimento di tale equilibrio e della regolazione dell'appetito).
L'immagine mostra il meccanismo molecolare del mantenimento di tale equilibrio e della regolazione dell'appetito. All'interno del nucleo a forma di arco dell'ipotalamo ci sono due popolazioni di neuroni che agiscono in direzioni diverse e quindi mantengono l'equilibrio energetico dell'organismo .
- Ineuroni che producono peptidi orexigenici che stimolano l'appetito e diminuiscono il tasso metabolico e il dispendio energetico sono la proteina agouti-like e il neuropeptide Y (il peptide predominante del SNC).
- i neuroni che producono neuropeptidi anoressizzanti che sopprimono l'appetito sono la proopiomelanocortina e la trascrizione regolata dalla cocaina-anfetamina. Si sa ancora poco del trascritto regolato dalla cocaina-anfetamina. Sembra essere uno psicostimolante endogeno, con un effetto simile a quello dell'anfetamina e della cocaina, e un potenziale bersaglio per la terapia della dipendenza. Mutazioni del gene CARTPT sono state collegate a una propensione all'alcolismo. Si ritiene che la CARTPT svolga un ruolo chiave nella modulazione dell'attività della via mesolimbica della dopamina del sistema di ricompensa cerebrale. È statodimostrato che questo peptide riduce l'appetito e il tasso di accumulo di grasso e che una diminuzione della sua attività nell'ipotalamo degli animali (ad esempio nella depressione) porta alla golosità e all'obesità.
Legame periferico nella regolazione dell'appetito
Si ritiene che i principali modulatori periferici del comportamento alimentare siano gli ormoni insulina, leptina e grelina, che hanno un'influenza diversamente diretta sull'attività dei neuroni ipotalamici.
Laleptina - è secreta dalle cellule del tessuto adiposo quando viene ingerito il cibo, in proporzione alla quantità di grasso presente nell'organismo, e riduce l'appetito.
L'insulina - è secreta dalle β-cellule delle isole di Langerhans del pancreas dopo un pasto. L'azione periferica dell'insulina è anabolizzante e anticatabolizzante: aumenta la sintesi di grassi e proteine, aumenta l'ingresso del glucosio nelle cellule (diminuendone il livello nel sangue), stimola la formazione di glicogeno dal glucosio e inibisce la scissione di glicogeno e grassi. L'effetto centrale dell'insulina, al contrario, è catabolico: riduce l'appetito, spostando il bilancio energetico verso il lato della "spesa".
Sia la leptina che l'insulina interagiscono con entrambe le popolazioni neuronali: inibiscono le cellule NP-y/APB, che sono oligoressigeniche, e attivano le cellule POMC/CART, che sono condizionatamente anoressigeniche (vedi figura con diagramma molecolare). La leptina, inoltre, riduce la produzione del mediatore inibitorio GABA dagli assoni in contatto con i neuroni POMC. Tutto questo porta di solito a un effetto anoressizzante, ovvero alla soppressione dell'appetito.
Le cellule gastrointestinali sintetizzano una serie di ormoni anoressizzanti e un solo peptide che stimola l'appetito, la grelina (ormone della fame). Viene prodotta dalle pareti dello stomaco e dell'intestino tenue durante la fame e nel cervello interagisce con i recettori dell'ormone della crescita (GHSR1a) e ne stimola la secrezione, per cui è stata chiamata: ormone della crescita che induce il rilascio (grelina). Nel nucleo arcuato dell'ipotalamo la grelina eccita i neuroni NP-y/APB, spingendo le persone a mangiare, e media anche il piacere dell'alcol e di cibi deliziosi.
Punti di applicazione dei cannabinoidi in questo schema
Come abbiamo scoperto, la conseguenza della stimolazione dei neuroni POMC è una diminuzione dell'appetito, mentre quella dei neuroni APB è un aumento dell'appetito. Pertanto, sarebbe logico spiegare il fenomeno della "fame" dopo l'uso di marijuana con l'inibizione della prima popolazione cellulare e/o l'attivazione della seconda. Tuttavia, un recente studio condotto dal gruppo di Tamas Horvath ha scoperto che in realtà la cannabis agisce esattamente al contrario: la fame nelle persone ben nutrite è provocata dall'attivazione dei neuroni POMC, mentre le cellule APB sono "silenziose".
Sulla base delle prove raccolte, gli autori del lavoro hanno proposto uno schema di eccitazione dei neuroni POMC da parte dei cannabinoidi, che comprende due vie.
Si ritiene che i principali modulatori periferici del comportamento alimentare siano gli ormoni insulina, leptina e grelina, che hanno un'influenza diversamente diretta sull'attività dei neuroni ipotalamici.
Laleptina - è secreta dalle cellule del tessuto adiposo quando viene ingerito il cibo, in proporzione alla quantità di grasso presente nell'organismo, e riduce l'appetito.
L'insulina - è secreta dalle β-cellule delle isole di Langerhans del pancreas dopo un pasto. L'azione periferica dell'insulina è anabolizzante e anticatabolizzante: aumenta la sintesi di grassi e proteine, aumenta l'ingresso del glucosio nelle cellule (diminuendone il livello nel sangue), stimola la formazione di glicogeno dal glucosio e inibisce la scissione di glicogeno e grassi. L'effetto centrale dell'insulina, al contrario, è catabolico: riduce l'appetito, spostando il bilancio energetico verso il lato della "spesa".
Sia la leptina che l'insulina interagiscono con entrambe le popolazioni neuronali: inibiscono le cellule NP-y/APB, che sono oligoressigeniche, e attivano le cellule POMC/CART, che sono condizionatamente anoressigeniche (vedi figura con diagramma molecolare). La leptina, inoltre, riduce la produzione del mediatore inibitorio GABA dagli assoni in contatto con i neuroni POMC. Tutto questo porta di solito a un effetto anoressizzante, ovvero alla soppressione dell'appetito.
Le cellule gastrointestinali sintetizzano una serie di ormoni anoressizzanti e un solo peptide che stimola l'appetito, la grelina (ormone della fame). Viene prodotta dalle pareti dello stomaco e dell'intestino tenue durante la fame e nel cervello interagisce con i recettori dell'ormone della crescita (GHSR1a) e ne stimola la secrezione, per cui è stata chiamata: ormone della crescita che induce il rilascio (grelina). Nel nucleo arcuato dell'ipotalamo la grelina eccita i neuroni NP-y/APB, spingendo le persone a mangiare, e media anche il piacere dell'alcol e di cibi deliziosi.
Punti di applicazione dei cannabinoidi in questo schema
Come abbiamo scoperto, la conseguenza della stimolazione dei neuroni POMC è una diminuzione dell'appetito, mentre quella dei neuroni APB è un aumento dell'appetito. Pertanto, sarebbe logico spiegare il fenomeno della "fame" dopo l'uso di marijuana con l'inibizione della prima popolazione cellulare e/o l'attivazione della seconda. Tuttavia, un recente studio condotto dal gruppo di Tamas Horvath ha scoperto che in realtà la cannabis agisce esattamente al contrario: la fame nelle persone ben nutrite è provocata dall'attivazione dei neuroni POMC, mentre le cellule APB sono "silenziose".
Sulla base delle prove raccolte, gli autori del lavoro hanno proposto uno schema di eccitazione dei neuroni POMC da parte dei cannabinoidi, che comprende due vie.
- Via presinaptica: Quando i cannabinoidi interagiscono con i recettori CB1R degli assoni che formano sinapsi con i neuroni POMC, il rilascio del neurotrasmettitore inibitorio GABA da parte dei neuroni presinaptici (ad esempio, le cellule APB) viene bloccato. Diconseguenza, i neuroni POMC possono eccitarsi.
- Via mitocondriale (nuova e di base): quando i cannabinoidi interagiscono con i recettori CB1R dei neuroni POMC mitocondriali, viene stimolata la respirazione mitocondriale, vengono prodotte specie reattive dell'ossigeno (ROS) e aumenta l'espressione della proteina di disaccoppiamento mitocondriale 2 (RB2, UCP2). È questa proteina a essere coinvolta nella regolazione della produzione di AFC e del comportamento alimentare.
Ma perché, in questo caso, le cellule secernono β-endorfina? Il fatto è che l'α-MSH e la β-endorfina, che agiscono in modo opposto, sono codificate dallo stesso gene Pomc, poiché si formano per conversioni post-traslazionali dallo stesso peptide POMC. I livelli di espressione genica delle due convertasi che effettuano questa formazione non differiscono quando i cannabinoidi si legano ai recettori CB1R.
Apparentemente, anche l'α-MSH e la β-endorfina sono prodotte in quantità uguali in questo caso, ma sono secrete selettivamente dai neuroni POMC. Tamas Horvath e i suoi colleghi hanno dimostrato che circa il 35% delle gemme neuronali POMC che formano sinapsi con i neuroni del nucleo paraventricolare contengono vescicole secretorie con α-MSH o β-endorfina. In altre parole, questi peptidi sono prodotti in modo sincrono e in quantità uguali, ma sono immagazzinati separatamente e, soprattutto, secreti dai neuroni POMC sotto il controllo di segnali diversi. La RB2, sotto l'influenza dei cannabinoidi, "scambia la freccia" dalla via di secrezione dell'α-MSH che riduce l'appetito alla via di secrezione della β-endorfina, che provoca una fame irresistibile (e forse l'obesità).
Non è ancora noto se l'effetto descritto della PB2 sia esclusivo della popolazione di neuroni POMC, perché è stato precedentemente dimostrato che questa proteina è prodotta anche da molte altre cellule del sistema nervoso. Non si sa nemmeno se i neuroni di altre regioni cerebrali rispondano ai cannabinoidi esattamente nello stesso modo. L'équipe di Yale si è concentrata in particolare sull'alimentazione incontrollata mediata dal CB1R negli animali sazi, che è esattamente ciò che fanno gli amanti dei cannabinoidi. È possibile che i neuroni POMC ipotalamici siano coinvolti anche nello sviluppo di altri sintomi associati all'uso di marijuana.
Conclusione
Quindi, paradossalmente, i neuroni che normalmente inducono una sensazione di sazietà diventano la forza trainante del consumo di cibo sotto l'influenza del THC. La cannabis attiva il bulbo olfattivo del cervello (il reparto responsabile del riconoscimento degli odori), il che porta a un cibo dall'odore migliore e più intenso. Il THC agisce anche sui recettori di un'area del cervello chiamata nucleo adiacente, che aumenta il rilascio del neurotrasmettitore dopamina. Il rilascio di dopamina aumenta la sensazione di piacere derivante dallo sballo alimentare. Il cervello rilascia naturalmente dopamina quando mangiamo cibi piacevoli, ma quando è presente il THC, il corpo ottiene un ulteriore rilascio di dopamina da ciò che si mangia.
Il THC interagisce anche con i recettori CB1 nell'ipotalamo per rilasciare un ormone chiamato grelina, un ormone che stimola l'appetito e accelera la digestione. Non solo il THC stimola questo ormone, ma la grelina è anche responsabile della sensazione di fame e svolge un ruolo nel metabolismo dei carboidrati; gli scienziati ipotizzano che sia questo il motivo per cui il THC fa sentire la fame e il desiderio di sostanze ricche di carboidrati.
Apparentemente, anche l'α-MSH e la β-endorfina sono prodotte in quantità uguali in questo caso, ma sono secrete selettivamente dai neuroni POMC. Tamas Horvath e i suoi colleghi hanno dimostrato che circa il 35% delle gemme neuronali POMC che formano sinapsi con i neuroni del nucleo paraventricolare contengono vescicole secretorie con α-MSH o β-endorfina. In altre parole, questi peptidi sono prodotti in modo sincrono e in quantità uguali, ma sono immagazzinati separatamente e, soprattutto, secreti dai neuroni POMC sotto il controllo di segnali diversi. La RB2, sotto l'influenza dei cannabinoidi, "scambia la freccia" dalla via di secrezione dell'α-MSH che riduce l'appetito alla via di secrezione della β-endorfina, che provoca una fame irresistibile (e forse l'obesità).
Non è ancora noto se l'effetto descritto della PB2 sia esclusivo della popolazione di neuroni POMC, perché è stato precedentemente dimostrato che questa proteina è prodotta anche da molte altre cellule del sistema nervoso. Non si sa nemmeno se i neuroni di altre regioni cerebrali rispondano ai cannabinoidi esattamente nello stesso modo. L'équipe di Yale si è concentrata in particolare sull'alimentazione incontrollata mediata dal CB1R negli animali sazi, che è esattamente ciò che fanno gli amanti dei cannabinoidi. È possibile che i neuroni POMC ipotalamici siano coinvolti anche nello sviluppo di altri sintomi associati all'uso di marijuana.
Conclusione
Quindi, paradossalmente, i neuroni che normalmente inducono una sensazione di sazietà diventano la forza trainante del consumo di cibo sotto l'influenza del THC. La cannabis attiva il bulbo olfattivo del cervello (il reparto responsabile del riconoscimento degli odori), il che porta a un cibo dall'odore migliore e più intenso. Il THC agisce anche sui recettori di un'area del cervello chiamata nucleo adiacente, che aumenta il rilascio del neurotrasmettitore dopamina. Il rilascio di dopamina aumenta la sensazione di piacere derivante dallo sballo alimentare. Il cervello rilascia naturalmente dopamina quando mangiamo cibi piacevoli, ma quando è presente il THC, il corpo ottiene un ulteriore rilascio di dopamina da ciò che si mangia.
Il THC interagisce anche con i recettori CB1 nell'ipotalamo per rilasciare un ormone chiamato grelina, un ormone che stimola l'appetito e accelera la digestione. Non solo il THC stimola questo ormone, ma la grelina è anche responsabile della sensazione di fame e svolge un ruolo nel metabolismo dei carboidrati; gli scienziati ipotizzano che sia questo il motivo per cui il THC fa sentire la fame e il desiderio di sostanze ricche di carboidrati.