Anotacija: "Cheminė chemija ir chemijos mokslas - tai chemijos mokslas ir chemijos mokslas, kuriame yra daug chemijos mokslų.
Mefedrono prouždegiminio poveikio tyrimo atlikimas ir jo etologinių savybių nustatymas yra privalomas etapas tiriant 4-MMC, kuris laikomas viena iš populiariausių psichoaktyviųjų medžiagų rekreacinio vartojimo požiūriu. Mefedrono vartojimas, pernešimas ir koncentracija jo tiksliniuose audiniuose priklauso ne tik nuo suleistos dozės, bet ir nuo daugelio kitų veiksnių - medžiagos pasiskirstymo, absorbcijos laipsnio ir greičio, metabolizmo ir ekskrecijos kelio. Atliekant tyrimą svarbu nustatyti, kokia medžiagos dalis pasiskirsto tiksliniuose audiniuose ar biologiniuose skysčiuose, su kuriais ji pernešama, kad būtų galima išsiaiškinti, kokia suleistos medžiagos dalis patiria biotransformaciją, o kokia dalis nepakitusi patenka į sisteminę kraujotaką. Be to, ikiklinikinių tyrimų etape, be pagrindinių veikimo mechanizmų tyrimo, reikia atlikti didelę fenotipinę atranką, būtiną norint nuodugniai suprasti medžiagos farmakodinamiką ir šalutinį poveikį. Vienas iš svarbių tokios atrankinės patikros aspektų yra psichoaktyviųjų medžiagos savybių tyrimas.
Tyrimo tikslai.
1. Nustatyti žiurkių, kurioms duodama 4-metilmetkatinono, kognityvinius motyvacinius ir elgesio modelius.
2. Ištirti endotelio funkciją atliekant kraujagyslių farmakologinius tyrimus, naudojant NO sintezės blokadą, ultragarsu kontroliuojant kraujo tėkmės greitį žiurkių šlaunies arterijoje ir lazerine Doplerio srauto matavimo aparatūra stebint bendrąją hemodinamiką ir mikrocirkuliacijos greitį medialiniame raumenyje.
3. Nustatyti ir įvertinti 4-metilmetkatinono prouždegiminį ir imunoreguliuojamąjį aktyvumą taikant formalino sukeltos letenos edemos modelį ir NBT testą.
Medžiagos ir metodai.
Tyrimas atliktas su 40 Wistar žiurkių patinų, sveriančių 180-200 g. Buvo išskirtos 4 grupės: 1) kontrolinė grupė (sveikos žiurkės); 2) žiurkės, kurioms kas 48 val. į pilvą buvo skiriama mefedrono 5 mg/kg dozė, ištirpinta NaCl 0,9 tirpale (0,5 ml). 3) žiurkės, kurioms kas 48 val. per burną (per vamzdelį) buvo skiriama 5 mg/kg mefedrono dozė, ištirpinta NaCl 0,9 tirpale (0,5 ml). 4) Žiurkės, kurioms prieš formalino vartojimą formalino sukeltai letenos edemai modeliuoti kas 48 val. į pilvą buvo skiriama 5 mg/kg mefedrono dozė, ištirpinta NaCl 0,9 tirpale (0,5 ml).
Tyrimo aprašymas ir aptarimas.
Žiurkių, kurioms buvo skiriamas 4-metilmetkatinonas, kognityvinės motyvacijos ir elgsenos modelių nustatymas. Šiam tikslui pasiekti buvo suformuluoti šie uždaviniai: įvertinti 4-metilmetkatinono įtaką žiurkių susijaudinimo, nerimo ir atsparumo stresui lygiui. Tiriamų gyvūnų psichoemocinei būsenai nustatyti naudojome patobulintą Hallo testo protokolą, pagal kurį į standartizuotą areną padedamas objektas ir registruojami aktyvumo rodikliai naudojant programinės ir techninės įrangos kompleksą PANLAB Harvard Apparatus. Vertinimo vienetais buvo pasirinkti diskretūs elgesio veiksmai, užregistruoti naudojant programinės ir techninės įrangos kompleksą.
Tyrimas atliktas su 30 žiurkių (atitinkamai 1, 2 ir 3 grupės). Prieš eksperimentą gyvūnai buvo laikomi laboratoriniame vivariume po 10 individų narvelyje, esant nekonvertuotam 12 valandų režimui, 22-24 °C kambario temperatūrai ir 60 % oro drėgnumui, maitinami standartine dieta. Eksperimentai buvo atliekami vasarą. Gauti rezultatai buvo patikrinti dėl pasiskirstymo normalumo taikant Šapiro-Vilko kriterijų ir apdoroti variacinės statistikos metodais, naudojant Stjudento t-testą ir STATISTICA kompiuterių programų paketą. Paveikslėlyje schematiškai pavaizduotas eksperimento planas. Siekiant įvertinti tiriamąjį elgesį, buvo fiksuojamas horizontalusis aktyvumas, viliojimo reakcija, paieškos aktyvumas, lokomotyvinis aktyvumas, šlapinimasis ir tuštinimasis. Eksperimentas buvo atliekamas užtamsintoje patalpoje, izoliuotoje nuo pašalinio triukšmo ir saulės šviesos, nuo 10 iki 14 val. Atviras laukas buvo kvadratinis 150x150 cm dydžio plotas, kurio kraštinės buvo 30 cm aukščio. Patalpoje buvo palaikoma 23 laipsnių Celsijaus temperatūra. Po kiekvieno gyvulio laikymo atviras laukas buvo dezinfekuojamas, kad būtų dezodoruotas. Prieš atliekant kiekvienos grupės tyrimą, į atvirą lauką buvo išleistas nulinis gyvūnas.
21 dieną žiurkės buvo pašalintos iš eksperimento. Nuskausminus žiurkes, ant fiksuotos platformos buvo atlikta dešiniosios miego arterijos izoliacija, atidengtas medialinis šlaunies raumuo ir kateterizuota kairioji šlaunies vena. Daugiakomponentis hemodinaminių parametrų tyrimas buvo tiriamas specializuotų provokacinių testų metodu, kai į šlaunies kateterį buvo leidžiamas acetilcholinas ir natrio nitroprusidas (NO). Parametrai (sistolinis kraujospūdis, diastolinis kraujospūdis, širdies susitraukimų dažnis) buvo registruojami naudojant TDS jutiklį. Jutiklis buvo įtaisytas virš dešiniosios šlaunies arterijos vidurinio trečdalio ir buvo registruojami šie rodikliai: didžiausias sistolinis (VS) ir diastolinis (VD) greitis, vidutinis (QAs) ir tūrinis (QAM) kraujo tėkmės greitis, pulsacijos indeksas (PL, Goslingo indeksas) ir pasipriešinimo indeksas (RI, Pourcelot indeksas). Kraujo kūnelių greičiui mikrocirkuliacinės sistemos kraujagyslėse matuoti buvo naudojamas adatos formos zondas-jutiklis, kuris buvo įdėtas į medialinio plačiojo šlaunies raumens apatinį trečdalį. Vazoaktyviosios medžiagos (acetilcholinas - 40 mcg/kg, natrio nitroprusidas - 30 mcg/kg) buvo švirkščiamos per kateterį, įvestą į kairiąją šlaunies veną, paeiliui kas 15 minučių. Taip buvo sudaryta galimybė lygiagrečiai stebėti hemodinaminius ir mikrocirkuliacijos parametrus trijų lygių sistemoje (centrinė kraujotaka - elastinė kraujagyslių sistema - periferinė kraujagyslių sistema). Statistinis rezultatų apdorojimas atliktas naudojant STATISTICA 10 programinę įrangą. Tada buvo apskaičiuotas endotelio disfunkcijos koeficientas (QED). Statistinė analizė atlikta naudojant Spearmano rangų testą, patikimumo tarp grupių skaičiavimas atliktas naudojant Stjudento parametrinį t-testą.
Pateiktos diagramos rodo, kad mefedrono įtaka gyvūnų elgesiui atitinka pagrindinį jo poveikį, susijusį su žinomu veikimo mechanizmu. Taigi, 1 diagrama iliustruoja reikšmingą horizontalaus motorinio aktyvumo padidėjimą, palyginti su kontroline grupe. Iš 2 diagramos matyti, kad reikšmingai sumažėja viliojimo veiksmai. Šį reiškinį lemia motyvacijos poveikio sumažėjimas, atsižvelgiant į esamą poreikį. 3 diagramoje aiškiai vizualizuojamas tuštinimosi ir šlapinimosi aktų padažnėjimas, kuris yra vienas iš dažnų 4 mmc vartojimo padarinių. Horizontalaus aktyvumo padidėjimas gali rodyti anksiolitinį, anxiogeninį, sujaudinimo poveikį arba motorinio aktyvumo padidėjimą be emocinio komponento (motorinis sujaudinimas). Viliojimo reakcijos taip pat gali būti interpretuojamos nevienareikšmiškai, nes viliojimo veiksmų dažnumas padidėja ir stresinėje, ir palankioje aplinkoje. Tyrinėjimo aktyvumo apraiškos, taip pat šlapinimosi ir tuštinimosi dažnumas gali būti aiškinami vienareikšmiškiausiai. Taikant šį algoritmą galima daryti išvadą, kad farmakodinaminį poveikį, susijusį su didesniu nerviniu aktyvumu, galima interpretuoti kaip motorinį sužadinimą su emociniu komponentu.
Kontrolinėje grupėje pasireiškė tokio paties tipo reakcijos į ACH ir NO įvedimą, kurios pasireiškė sistolinio, diastolinio ir vidutinio kraujospūdžio sumažėjimu, linijinio mikrocirkuliacijos greičio, taip pat diastolinio kraujo judėjimo greičio šlaunies arterijoje (toliau FA), sumažėjimu (duomenų rodikliai - Vd, Vad); 2) sistolinio kraujo judėjimo greičio FA (VS, Vas), Purcello ir Goslingo indeksų padidėjimu. Parametrai per 2 minutes grįžo į pradines vertes.
Tolesnis statistinis apdorojimas buvo atliekamas nustatant kiekvieno mėginio reikšmių skaičių per tam tikrą laiką, kuris buvo išreikštas procentais. Statistinei analizei naudotas Spearmano kriterijus geriausiai išreiškė būtiną statistiškai svarbių parametrų skirtumą. Didžiausias koreliacijos laipsnis (p<0,05) nustatytas tarp vidutinio arterinio spaudimo (toliau - MAD) indekso, linijinio mikrocirkuliacijos greičio, sistolinio greičio ir sistolinio-diastolinio greičio skirtumo šlaunies arterijoje. Kiti sonografiniai parametrai parodė mažą ir mažiau patikimą koreliaciją su kraujospūdžio ir mikrocirkuliacijos greičio dinamika. Tyrimas su geriamuoju 4 mmc parodė statistiškai reikšmingą SAD, DAD ir endotelio disfunkcijos koeficiento (QED) rodiklių padidėjimą, palyginti su kontroline grupe. Didžiausio sistolinio (VS) ir didžiausio diastolinio greičio (VD) rodikliai reikšmingai sumažėjo 3 grupės žiurkėms, kurioms mefedronas buvo skiriamas per burną, atliekant provokacinius testus.
Nuo endotelio priklausomų atsipalaidavimo veiksnių, išsiskiriančių ir aktyvuojamų skiriant acetilcholino, veiksmingumas kiekybiškai ir kokybiškai sumažėja. NO sukeliamas poveikis reaguojant į ACH provokacinį testą sumažėja dėl neigiamo 4-mmc poveikio tiek šio faktoriaus gamybai ir ekspresijai, tiek guanilato ciklazės aktyvumui. ACH sukeltas nuo ACH priklausomas mikrocirkuliacinių kraujagyslių endotelio atsipalaidavimas, kuriam tarpininkauja muskarino receptoriai, taip pat sutrinka dėl receptorių aktyvumo degeneracijos, taip pat dėl sumažėjusio receptorių tankio ant endoteliacitų paviršiaus. Tikėtina, kad nuo ACH priklausomos endotelio reakcijos sumažėjimo mechanizmą, reaguojant į mefedrono vartojimą, lemia tai, kad esant hipoksinei ląstelės būklei labai padidėja laisvųjų radikalų (superoksido ir hidroksilo), kurie sąveikauja su NO2 ir NO3, susidarymas.
Palyginti su kontrolinės grupės rodikliais, statistiškai reikšmingai sumažėjo neutrofilų metabolinis aktyvumas 38,4 % (Me = 13,1 su tarpkvartiliniu intervalu nuo 10,3 iki 15,9, skirtumas 5,3, p=0,002; z = 3,008). Tiriant fagocitozės absorbcinį pajėgumą pridėjus latekso, rodikliai padidėjo nuo 13,1 Me iki 16,5 Me, 3 grupės (intraperitoninis vartojimas) rodikliai padidėjo 18,2 %, tačiau procentinis skirtumas, palyginti su kontroline grupe, yra 18,0 %, o tai yra reikšmingas ir statistiškai patikimas imunosupresinio poveikio įrodymas. Taip pat nustatyta, kad 3 grupėje statistiškai reikšmingai sumažėjo spontaninė fagocitozė - 25,3 % (esant p>0,0001, z=2,84), palyginti su nepažeistais gyvūnais.
Mefedrono prouždegiminio poveikio tyrimo atlikimas ir jo etologinių savybių nustatymas yra privalomas etapas tiriant 4-MMC, kuris laikomas viena iš populiariausių psichoaktyviųjų medžiagų rekreacinio vartojimo požiūriu. Mefedrono vartojimas, pernešimas ir koncentracija jo tiksliniuose audiniuose priklauso ne tik nuo suleistos dozės, bet ir nuo daugelio kitų veiksnių - medžiagos pasiskirstymo, absorbcijos laipsnio ir greičio, metabolizmo ir ekskrecijos kelio. Atliekant tyrimą svarbu nustatyti, kokia medžiagos dalis pasiskirsto tiksliniuose audiniuose ar biologiniuose skysčiuose, su kuriais ji pernešama, kad būtų galima išsiaiškinti, kokia suleistos medžiagos dalis patiria biotransformaciją, o kokia dalis nepakitusi patenka į sisteminę kraujotaką. Be to, ikiklinikinių tyrimų etape, be pagrindinių veikimo mechanizmų tyrimo, reikia atlikti didelę fenotipinę atranką, būtiną norint nuodugniai suprasti medžiagos farmakodinamiką ir šalutinį poveikį. Vienas iš svarbių tokios atrankinės patikros aspektų yra psichoaktyviųjų medžiagos savybių tyrimas.
Tyrimo tikslai.
1. Nustatyti žiurkių, kurioms duodama 4-metilmetkatinono, kognityvinius motyvacinius ir elgesio modelius.
2. Ištirti endotelio funkciją atliekant kraujagyslių farmakologinius tyrimus, naudojant NO sintezės blokadą, ultragarsu kontroliuojant kraujo tėkmės greitį žiurkių šlaunies arterijoje ir lazerine Doplerio srauto matavimo aparatūra stebint bendrąją hemodinamiką ir mikrocirkuliacijos greitį medialiniame raumenyje.
3. Nustatyti ir įvertinti 4-metilmetkatinono prouždegiminį ir imunoreguliuojamąjį aktyvumą taikant formalino sukeltos letenos edemos modelį ir NBT testą.
Medžiagos ir metodai.
Tyrimas atliktas su 40 Wistar žiurkių patinų, sveriančių 180-200 g. Buvo išskirtos 4 grupės: 1) kontrolinė grupė (sveikos žiurkės); 2) žiurkės, kurioms kas 48 val. į pilvą buvo skiriama mefedrono 5 mg/kg dozė, ištirpinta NaCl 0,9 tirpale (0,5 ml). 3) žiurkės, kurioms kas 48 val. per burną (per vamzdelį) buvo skiriama 5 mg/kg mefedrono dozė, ištirpinta NaCl 0,9 tirpale (0,5 ml). 4) Žiurkės, kurioms prieš formalino vartojimą formalino sukeltai letenos edemai modeliuoti kas 48 val. į pilvą buvo skiriama 5 mg/kg mefedrono dozė, ištirpinta NaCl 0,9 tirpale (0,5 ml).
Tyrimo aprašymas ir aptarimas.
Žiurkių, kurioms buvo skiriamas 4-metilmetkatinonas, kognityvinės motyvacijos ir elgsenos modelių nustatymas. Šiam tikslui pasiekti buvo suformuluoti šie uždaviniai: įvertinti 4-metilmetkatinono įtaką žiurkių susijaudinimo, nerimo ir atsparumo stresui lygiui. Tiriamų gyvūnų psichoemocinei būsenai nustatyti naudojome patobulintą Hallo testo protokolą, pagal kurį į standartizuotą areną padedamas objektas ir registruojami aktyvumo rodikliai naudojant programinės ir techninės įrangos kompleksą PANLAB Harvard Apparatus. Vertinimo vienetais buvo pasirinkti diskretūs elgesio veiksmai, užregistruoti naudojant programinės ir techninės įrangos kompleksą.
Tyrimas atliktas su 30 žiurkių (atitinkamai 1, 2 ir 3 grupės). Prieš eksperimentą gyvūnai buvo laikomi laboratoriniame vivariume po 10 individų narvelyje, esant nekonvertuotam 12 valandų režimui, 22-24 °C kambario temperatūrai ir 60 % oro drėgnumui, maitinami standartine dieta. Eksperimentai buvo atliekami vasarą. Gauti rezultatai buvo patikrinti dėl pasiskirstymo normalumo taikant Šapiro-Vilko kriterijų ir apdoroti variacinės statistikos metodais, naudojant Stjudento t-testą ir STATISTICA kompiuterių programų paketą. Paveikslėlyje schematiškai pavaizduotas eksperimento planas. Siekiant įvertinti tiriamąjį elgesį, buvo fiksuojamas horizontalusis aktyvumas, viliojimo reakcija, paieškos aktyvumas, lokomotyvinis aktyvumas, šlapinimasis ir tuštinimasis. Eksperimentas buvo atliekamas užtamsintoje patalpoje, izoliuotoje nuo pašalinio triukšmo ir saulės šviesos, nuo 10 iki 14 val. Atviras laukas buvo kvadratinis 150x150 cm dydžio plotas, kurio kraštinės buvo 30 cm aukščio. Patalpoje buvo palaikoma 23 laipsnių Celsijaus temperatūra. Po kiekvieno gyvulio laikymo atviras laukas buvo dezinfekuojamas, kad būtų dezodoruotas. Prieš atliekant kiekvienos grupės tyrimą, į atvirą lauką buvo išleistas nulinis gyvūnas.
21 dieną žiurkės buvo pašalintos iš eksperimento. Nuskausminus žiurkes, ant fiksuotos platformos buvo atlikta dešiniosios miego arterijos izoliacija, atidengtas medialinis šlaunies raumuo ir kateterizuota kairioji šlaunies vena. Daugiakomponentis hemodinaminių parametrų tyrimas buvo tiriamas specializuotų provokacinių testų metodu, kai į šlaunies kateterį buvo leidžiamas acetilcholinas ir natrio nitroprusidas (NO). Parametrai (sistolinis kraujospūdis, diastolinis kraujospūdis, širdies susitraukimų dažnis) buvo registruojami naudojant TDS jutiklį. Jutiklis buvo įtaisytas virš dešiniosios šlaunies arterijos vidurinio trečdalio ir buvo registruojami šie rodikliai: didžiausias sistolinis (VS) ir diastolinis (VD) greitis, vidutinis (QAs) ir tūrinis (QAM) kraujo tėkmės greitis, pulsacijos indeksas (PL, Goslingo indeksas) ir pasipriešinimo indeksas (RI, Pourcelot indeksas). Kraujo kūnelių greičiui mikrocirkuliacinės sistemos kraujagyslėse matuoti buvo naudojamas adatos formos zondas-jutiklis, kuris buvo įdėtas į medialinio plačiojo šlaunies raumens apatinį trečdalį. Vazoaktyviosios medžiagos (acetilcholinas - 40 mcg/kg, natrio nitroprusidas - 30 mcg/kg) buvo švirkščiamos per kateterį, įvestą į kairiąją šlaunies veną, paeiliui kas 15 minučių. Taip buvo sudaryta galimybė lygiagrečiai stebėti hemodinaminius ir mikrocirkuliacijos parametrus trijų lygių sistemoje (centrinė kraujotaka - elastinė kraujagyslių sistema - periferinė kraujagyslių sistema). Statistinis rezultatų apdorojimas atliktas naudojant STATISTICA 10 programinę įrangą. Tada buvo apskaičiuotas endotelio disfunkcijos koeficientas (QED). Statistinė analizė atlikta naudojant Spearmano rangų testą, patikimumo tarp grupių skaičiavimas atliktas naudojant Stjudento parametrinį t-testą.
Pateiktos diagramos rodo, kad mefedrono įtaka gyvūnų elgesiui atitinka pagrindinį jo poveikį, susijusį su žinomu veikimo mechanizmu. Taigi, 1 diagrama iliustruoja reikšmingą horizontalaus motorinio aktyvumo padidėjimą, palyginti su kontroline grupe. Iš 2 diagramos matyti, kad reikšmingai sumažėja viliojimo veiksmai. Šį reiškinį lemia motyvacijos poveikio sumažėjimas, atsižvelgiant į esamą poreikį. 3 diagramoje aiškiai vizualizuojamas tuštinimosi ir šlapinimosi aktų padažnėjimas, kuris yra vienas iš dažnų 4 mmc vartojimo padarinių. Horizontalaus aktyvumo padidėjimas gali rodyti anksiolitinį, anxiogeninį, sujaudinimo poveikį arba motorinio aktyvumo padidėjimą be emocinio komponento (motorinis sujaudinimas). Viliojimo reakcijos taip pat gali būti interpretuojamos nevienareikšmiškai, nes viliojimo veiksmų dažnumas padidėja ir stresinėje, ir palankioje aplinkoje. Tyrinėjimo aktyvumo apraiškos, taip pat šlapinimosi ir tuštinimosi dažnumas gali būti aiškinami vienareikšmiškiausiai. Taikant šį algoritmą galima daryti išvadą, kad farmakodinaminį poveikį, susijusį su didesniu nerviniu aktyvumu, galima interpretuoti kaip motorinį sužadinimą su emociniu komponentu.
Kontrolinėje grupėje pasireiškė tokio paties tipo reakcijos į ACH ir NO įvedimą, kurios pasireiškė sistolinio, diastolinio ir vidutinio kraujospūdžio sumažėjimu, linijinio mikrocirkuliacijos greičio, taip pat diastolinio kraujo judėjimo greičio šlaunies arterijoje (toliau FA), sumažėjimu (duomenų rodikliai - Vd, Vad); 2) sistolinio kraujo judėjimo greičio FA (VS, Vas), Purcello ir Goslingo indeksų padidėjimu. Parametrai per 2 minutes grįžo į pradines vertes.
Tolesnis statistinis apdorojimas buvo atliekamas nustatant kiekvieno mėginio reikšmių skaičių per tam tikrą laiką, kuris buvo išreikštas procentais. Statistinei analizei naudotas Spearmano kriterijus geriausiai išreiškė būtiną statistiškai svarbių parametrų skirtumą. Didžiausias koreliacijos laipsnis (p<0,05) nustatytas tarp vidutinio arterinio spaudimo (toliau - MAD) indekso, linijinio mikrocirkuliacijos greičio, sistolinio greičio ir sistolinio-diastolinio greičio skirtumo šlaunies arterijoje. Kiti sonografiniai parametrai parodė mažą ir mažiau patikimą koreliaciją su kraujospūdžio ir mikrocirkuliacijos greičio dinamika. Tyrimas su geriamuoju 4 mmc parodė statistiškai reikšmingą SAD, DAD ir endotelio disfunkcijos koeficiento (QED) rodiklių padidėjimą, palyginti su kontroline grupe. Didžiausio sistolinio (VS) ir didžiausio diastolinio greičio (VD) rodikliai reikšmingai sumažėjo 3 grupės žiurkėms, kurioms mefedronas buvo skiriamas per burną, atliekant provokacinius testus.
Nuo endotelio priklausomų atsipalaidavimo veiksnių, išsiskiriančių ir aktyvuojamų skiriant acetilcholino, veiksmingumas kiekybiškai ir kokybiškai sumažėja. NO sukeliamas poveikis reaguojant į ACH provokacinį testą sumažėja dėl neigiamo 4-mmc poveikio tiek šio faktoriaus gamybai ir ekspresijai, tiek guanilato ciklazės aktyvumui. ACH sukeltas nuo ACH priklausomas mikrocirkuliacinių kraujagyslių endotelio atsipalaidavimas, kuriam tarpininkauja muskarino receptoriai, taip pat sutrinka dėl receptorių aktyvumo degeneracijos, taip pat dėl sumažėjusio receptorių tankio ant endoteliacitų paviršiaus. Tikėtina, kad nuo ACH priklausomos endotelio reakcijos sumažėjimo mechanizmą, reaguojant į mefedrono vartojimą, lemia tai, kad esant hipoksinei ląstelės būklei labai padidėja laisvųjų radikalų (superoksido ir hidroksilo), kurie sąveikauja su NO2 ir NO3, susidarymas.
Palyginti su kontrolinės grupės rodikliais, statistiškai reikšmingai sumažėjo neutrofilų metabolinis aktyvumas 38,4 % (Me = 13,1 su tarpkvartiliniu intervalu nuo 10,3 iki 15,9, skirtumas 5,3, p=0,002; z = 3,008). Tiriant fagocitozės absorbcinį pajėgumą pridėjus latekso, rodikliai padidėjo nuo 13,1 Me iki 16,5 Me, 3 grupės (intraperitoninis vartojimas) rodikliai padidėjo 18,2 %, tačiau procentinis skirtumas, palyginti su kontroline grupe, yra 18,0 %, o tai yra reikšmingas ir statistiškai patikimas imunosupresinio poveikio įrodymas. Taip pat nustatyta, kad 3 grupėje statistiškai reikšmingai sumažėjo spontaninė fagocitozė - 25,3 % (esant p>0,0001, z=2,84), palyginti su nepažeistais gyvūnais.
- Eksperimentiniams gyvūnams suleidus mefedrono, užfiksuotas statistiškai reikšmingas analizuojamų elgsenos veiksmų pokytis. Šis faktas rodo specifinį šio junginio psichotropinį aktyvumą, susijusį su pernelyg padidėjusiu susijaudinimo ir nerimo lygiu, tačiau sumažėjusiu atsparumu stresui. Taigi tyrimo rezultatai šiame etape praplėtė informaciją apie junginio veikimo profilį. Pastebėtas psichotropinis 4-mmc poveikis pagilina supratimą apie jo farmakologinį aktyvumą ir turėtų būti tolesnių tyrimų objektas.
- Nuolat padidėjusius kraujospūdžio parametrus pradinėse 3 grupės žiurkių (mefedronas) būsenose, taip pat jų santykinius rodiklius po provokacinių testų lemia ne tik NO (vieno iš pagrindinių vazodilatacinių veiksnių, reguliuojančių mikrocirkuliacinių kraujagyslių darbą), bet ir prostaciklinų bei endotelio hiperpoliarizacijos veiksnių (EDHF) raiškos sutrikimas. Šio etapo tyrimo rezultatai patvirtino teorinę prielaidą apie pernelyg didelį neigiamą mefedrono poveikį tiek mikrocirkuliacinių kraujagyslių endoteliui, tiek visos širdies ir kraujagyslių sistemos gyvybingumui. Gauti duomenys gali būti panaudoti planuojant ikiklinikinius tyrimus, siekiant išplėsti komplikacijų, susijusių su 4 mmc vartojimu, spektrą, taip pat sudarant klinikinių rekomendacijų algoritmą šių sudėtingų būklių farmakologinei korekcijai.
- Atsižvelgiant į tai, kad mefedronas greičiausiai mažina ląstelių sienelės perfuzinį pralaidumą ir baltymų transportinę funkciją, veikia tiek pasyviąją, tiek palengvintąją difuziją ir aktyvųjį transportą, tam tikru būdu veikia kognityvinius modelius (įskaitant uždelstus reiškinius), taip pat turi galimybę teigiamai paveikti hemostazės krešėjimo komponentą (hiperkoaguliacija), galima daryti prielaidą, kad COX-2 aktyvumas vyrauja kaip pagrindinis fermentas, atliekantis vaidmenį indukuojant alternatyviąją uždegimo fazę. Taigi selektyvių COX-2 inhibitorių naudojimas uždegiminėms ligoms gydyti pacientams, vartojantiems 4 mmc, yra priimtiniausias ir labiausiai pagrįstas. Tačiau norint tiksliai apibrėžti farmakologinį gydymą, skirtą su 4-mmc vartojimu susijusiems uždegiminiams procesams malšinti, būtini papildomi ikiklinikiniai tyrimai.
- Trečiojo tyrimo etapo rezultatai įrodė, kad 3 grupei (intraperitoninis 4-mmc vartojimas) priklausančių žiurkių neutrofilų metabolinis ir absorbcinis aktyvumas sumažėjo, palyginti su kontrolinės grupės gyvūnų rodikliais. Tai apibrėžia mefedroną kaip imunosupresinį poveikį turinčią medžiagą. Ši išvada yra pagrindas tolesniems patogenetinės korekcinės imunoterapijos tyrimams.
Last edited by a moderator: