Nitrazepamo ir 2-amino-5-nitrobenzofenono sintezė

[G.Patton]

Įvadas

Šiuo metodu pateikiama nitrazepamo ir 2-amino-5-nitrobenzofenono (dar vadinamo Mogadonu; 7-nitro-5-fenil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepino-2-onas) sintezės galimybė. Yra du skirtingi 2-amino-5-nitrobenzofenono sintezės būdai, kurių pirmtakai ir sudėtingumo lygis skiriasi. Lengviausias būdas [1] pasižymi maža išeiga, tačiau nereikia tam tikrų manipuliacijų ir reagentų. Kitas būdas reikalauja tam tikrų pastangų, tačiau gausite gerą išeigą. Paskutinis sintezės etapas yra blykstės chromatografija, kuri taip nepatinka pogrindiniams žemų įgūdžių chemikams. Nepaisant to, padedami BB forumo vadovų, galite ją įvaldyti ir sėkmingai užbaigti šią sintezę.

Įranga ir stikliniai indai.

• 3 l ir 1 l trijų kaklelių kolbos su apvaliu dugnu.
• grįžtamasis kondensatorius.
• Įprastinis piltuvas.
• Filtravimo popierius.
• lašėjimo piltuvėlis.
• CaCl2 džiovinimo mėgintuvėliai x2.
• Šildoma magnetinėmaišyklė.
• Retorto stovas ir spaustukas aparatui pritvirtinti.
• Laboratorinės svarstyklės (tinka 0,01-100 g).
• Vakuuminis siurblys.
• 1000 ml x2; 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2.
• Stiklinė lazdelė.
• 1 L atskiriamasis piltuvas.
• pH indikatoriaus juostelės.
• 2 L Buchnerio kolba ir piltuvas.
• Rotacinis garintuvas.
• Distiliavimo įranga.
• laboratorinis termometras (-10-250 °C).
• 30 mm skersmens kolonėlė, 5 cm aukščio kolonėlė.
• Silikagelis (F254, Merck).
• Vandens ir ledo vonia.
• Dean-Stark adapteris/kondensatorius.

Reagentai.

• 138 g (1 mol) 4-nitroanilino.
• 352 g (2,5 molio) benzoilchorido.
• 215 g (1,6 molio) cinko chlorido (ZnCl2).
• ~2 l distiliuoto vandens.
• 500 ml 75% (V/V) sieros rūgšties (H2SO4).
• Amoniako vandeninis tirpalas (NH4OH).
• 1 L 20 % natrio hidroksido (NaOH).
• Naftos eteris (+ šiek tiek benzeno).
• 1 L sauso piridino [2].
• 740 ml tolueno [2].
• 350 ml chloroformo (CHCl3).
• 24 mL (314 mmolių) chloroacetilchlorido.
• 200 mL tetrahidrofurano (THF).
• 42 g (0,3 molio) heksamino (heksametilentetramino).
• 900 ml 96 % etilo alkoholio (EtOH).
• 220 mL (2,95 molo NH3) 25% amoniako tirpalo, tankis 0,91 kg/l.
• 1 g toluensulfonrūgšties hidrato.
• 600 ml dichlormetano (CH2Cl2).

Virimo temperatūra: 506,9 ± 60,0 °C, esant 760 mm Hg;
Lydymosi temperatūra: 226-229 °C;
Molekulinė masė: 281,27 g/mol;
Tankis: 1,4 ± 0,1 g/ml (20 °C);
CAS numeris: 146-22-5.

Procedūros

2-Amino-5-nitrobenzofenonas (2)
1 metodas [Mažos išeigos lengvas metodas]
Tiesioginė 138 g (1 molo) 4-nitroanilino (1), 352 g (2,5 molo) benzoilchlorido ir 215 g (1 molo) benzoilchlorido kondensacija 3 L trijų kaklelių kolbose su apvaliu dugnu.6 molių) ZnCl2 200 °C temperatūroje 2 h su grįžtamuoju kondensatoriumi, CaCl2 džiovinimo vamzdeliu ant šio kondensatoriaus viršaus, magnetine/viršutine maišykle ir termometru (maišymas, grįžtamasis srautas, apsauga nuo drėgmės); hidrolizė atvėsus iki r.t., tris kartus išplaunama verdančiu vandeniu (1 L) 120 °C temperatūroje atskiriamajame piltuve ir rudai pilkos spalvos liekana hidrolizuojama 500 ml 75 % (V/V) sieros rūgšties 3 L trijų kaklelių apvaliadugnėse kolbose su grįžtamuoju kondensatoriumi ir termometru 40 min. 140 °C temperatūroje (svarbu, nes kitaip jūsų produktas suirs, koncentracija, laikas, temperatūra), atvėsinus iki r. t.), iš dalies neutralizavus amoniaku (NH4OH) iki pH 2 (!), susidaro nuosėdos, kurias sudaro 2-amino-5-nitrobenzofenonas (2) ir benzenkarboksirūgštis. Tai maišoma su 1 L 20 % NaOH tose pačiose trijų kaklelių rb kolbose 3 val. ir filtruojama Buchnerio kolboje ir piltuve, po to plaunama vandeniu (2 L) skiriamajame piltuve ir džiovinama rotaciniame garintuve (vakuumas, 80 °C). Produktas (2), kurio matavimo temperatūra 145 °C arba kuris kristalizuojasi iš petroleterio (+ šiek tiek benzeno). Gaunama tik 15 % (skaičiuojant nitroanilinu!), 36 g.

PASTABA: šiose sintezėse minimas cinko chloridas turi būti šviežias ir bevandenis, kitaip jis neveiks.

2 metodas [Sudėtingesnis metodas su didele išeiga]

Ištirpinkite 138 g (1 mol) 4-nitroanilino (1) 1 l sauso piridino 3 l trijų kaklelių apvaliadugnėje kolboje su termometru ir per 2 val. lašiniu būdu, šaldant ledu - vidinė temperatūra žemesnė nei 20 °C, įpilkite 141 g (1,01 molo) benzoilchlorido. 24 val. maišykite 30 °C temperatūroje ir išgarinkite iki sausumo rotavore vakuume. Atgaukite brangų distiliuotą piridiną! Likusi dalis suspenduojama 1 l 40 °C temperatūros vandens, o produktas filtruojamas ir plaunamas vandeniu, kad būtų pašalintos piridino liekanos. Masė suspenduojama 2 L kolboje 500 ml tolueno, pridedama vandens gaudyklė ir kondensatorius, mišinys distiliuojamas, kad būtų pašalintas visas vanduo, po to toluenas distiliuojamas vakuume (susigrąžinamas), tada jis džiovinamas 80 °C temperatūroje vakuume ir pasveriamas (pasveriama kolba prieš tai ir po to). Gaunama apie 242 g N-benzoil-4-nitroanilino (2).

2-(chloroacetamido)-5-nitrobenzofenonas (3)
1 L dviejų kaklelių kolboje su apvaliu dugnu ir termometru ištirpinkite 0,206 molo (50 g) 2-amino-5-nitrobenzofenono 250 ml sauso chloroformo, per 5 min. įpilkite 24 ml (314 molo) chloroacetilchlorido, maišykite 2 val. 35 °C temperatūroje, saugodami nuo drėgmės (CaCl2 mėgintuvėlyje). Išgarinkite visus garus sukamuoju garintuvu, į likutį įpilkite dar 100 ml chloroformo ir vėl išgarinkite iki visiško sausumo.

7-nitro-5-fenil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-onas (nitrazepamas) (4)
Gautą 2-(chloroacetamido)-5-nitrobenzofenoną (3) paimkite 200 ml THF, į 3 L trijų kaklelių apvaliadugnes kolbas su termometru ir grįžtamuoju kondensatoriumi įpilkite 42 g (0,3 molio) heksamino (heksametilentetramino), 900 ml 96 % alkoholio ir 220 ml (2,95 molio NH3) 25 % amoniako tirpalo, tankis 0,91 kg/l. Refliuksas trunka 6 valandas, išgarinkite (likusią dalį vakuume rotaciniame garintuve) visus garus, įpilkite 240 ml tolueno ir 1 g toluensulfonrūgšties hidrato ir suplakite. Refliuksas su Dean-Stark adapteriu/kondensatoriumi 90 min., įpilkite 150 ml karšto vandens ir palikite atvėsti per naktį. Filtruokite rudą kietąją medžiagą, du kartus perplaukite 100 mL vandens skiriamuoju piltuvu ir ištirpinkite 400 mL dichlormetano.