Het dwangmatige verlangen om te eten, eten en nog eens eten na het consumeren van cannabis, zelfs als de maag het er niet mee eens is, is zowel een vloek als een redding. Alles hangt af van het doel van het gebruik van deze plant. En het pas ontdekte mechanisme van de cannabinoïde werking op de hersenen bleek paradoxaal te zijn: de ontembare eetlust wordt veroorzaakt door de stimulatie van hypothalamusneuronen die gewoonlijk het gevoel van verzadiging vormen. Ook hier waren de "bacteriële indringers" - de mitochondriën - bij betrokken.
Dit effect van cannabis, in de volksmond omschreven als "the munchies", is algemeen bekend en wordt zelfs in de geneeskunde gebruikt om de eetlust te verhogen van patiënten die lijden aan gewichtsverlies door pijnlijke anorexia of een bijzonder giftige behandeling tegen kanker. De psychoactieve stoffen in cannabis, cannabinoïden, veroorzaken dit effect. De meest actieve en bestudeerde hiervan is de terpenoïde delta-9-tetrahydrocannabinol, of THC. Het is deze cannabinoïde - synthetisch onder de generieke naam dronabinol - die is goedgekeurd voor medisch gebruik in de Verenigde Staten, Canada en sommige Europese landen. Omdat de voordelen ten opzichte van andere anti-emetica en pijnstillers twijfelachtig zijn, wordt dronabinol alleen voorgeschreven in gevallen van intolerantie voor standaardtherapie.
In 2015 ontdekten onderzoekers van de Yale University (VS) onder leiding van Tamas Horvath de paradoxale werking van deze mechanismen: de eetlust wordt opgewekt door activering van hersencircuits die normaal gesproken wel het gevoel van verzadiging opwekken, maar helemaal geen onbedwingbare honger. De paradox bleek echter alleen extern te zijn: een studie uitgevoerd op een speciale lijn genetisch gemodificeerde muizen wierp licht op het "hacken" van het verzadigingsgevoel. Het werd verklaard door een complexe werking van een speciale groep neuronen in de hypothalamus die proopiomelanocortine produceren, een voorloper van een aantal hormonen, waaronder adrenocorticotroop hormoon, melanocyt-stimulerende hormonen en de endogene opioïde β-endorfine.
In 2015 ontdekten onderzoekers van de Yale University (VS) onder leiding van Tamas Horvath de paradoxale werking van deze mechanismen: de eetlust wordt opgewekt door activering van hersencircuits die normaal gesproken wel het gevoel van verzadiging opwekken, maar helemaal geen onbedwingbare honger. De paradox bleek echter alleen extern te zijn: een studie uitgevoerd op een speciale lijn genetisch gemodificeerde muizen wierp licht op het "hacken" van het verzadigingsgevoel. Het werd verklaard door een complexe werking van een speciale groep neuronen in de hypothalamus die proopiomelanocortine produceren, een voorloper van een aantal hormonen, waaronder adrenocorticotroop hormoon, melanocyt-stimulerende hormonen en de endogene opioïde β-endorfine.
De centrale schakel in de regulatie van de eetlust
De centrale regulatie van de eetlust wordt uitgevoerd door de signaalwegen van de hypothalamus, voornamelijk de arcuate kern. Door de lokale afwezigheid van de bloed-hersenbarrière integreert de hypothalamus hormonale signalen van het spijsverteringsstelsel, het vetweefsel en het beloningssysteem in de hersenen en genereert in overeenstemming daarmee "commando's" die het metabolisme, de darmmotiliteit en de eetlust verzwakken of versterken. De cellen van de arcuatenkern geven signalen door aan neuronen van de II-orde in andere delen van de hypothalamus, vooral in de paraventriculaire kern, waar hormonen worden geproduceerd die de activiteit van het sympathische zenuwstelsel en de schildklier- en bijnierfunctie regelen.
Binnen de boogvormige kern van de hypothalamus bevinden zich twee populaties neuronen die in verschillende richtingen werken en zo de energiebalans van het lichaam handhaven (de afbeelding toont het moleculaire mechanisme van het handhaven van deze balans en de regulatie van de eetlust).
De afbeelding toont het moleculaire mechanisme van het handhaven van deze balans en de regulatie van de eetlust. Binnen de boogvormige kern van de hypothalamus bevinden zich twee populaties neuronen die in verschillende richtingen werken en zo de energiebalans van het lichaam handhaven .
De centrale regulatie van de eetlust wordt uitgevoerd door de signaalwegen van de hypothalamus, voornamelijk de arcuate kern. Door de lokale afwezigheid van de bloed-hersenbarrière integreert de hypothalamus hormonale signalen van het spijsverteringsstelsel, het vetweefsel en het beloningssysteem in de hersenen en genereert in overeenstemming daarmee "commando's" die het metabolisme, de darmmotiliteit en de eetlust verzwakken of versterken. De cellen van de arcuatenkern geven signalen door aan neuronen van de II-orde in andere delen van de hypothalamus, vooral in de paraventriculaire kern, waar hormonen worden geproduceerd die de activiteit van het sympathische zenuwstelsel en de schildklier- en bijnierfunctie regelen.
Binnen de boogvormige kern van de hypothalamus bevinden zich twee populaties neuronen die in verschillende richtingen werken en zo de energiebalans van het lichaam handhaven (de afbeelding toont het moleculaire mechanisme van het handhaven van deze balans en de regulatie van de eetlust).
De afbeelding toont het moleculaire mechanisme van het handhaven van deze balans en de regulatie van de eetlust. Binnen de boogvormige kern van de hypothalamus bevinden zich twee populaties neuronen die in verschillende richtingen werken en zo de energiebalans van het lichaam handhaven .
- Neuronen die orexigene peptiden produceren die de eetlust stimuleren en de stofwisselingssnelheid en het energieverbruik verlagen zijn agouti-achtig eiwit en neuropeptide Y (het overheersende peptide van het CZS).
- Neuronen die anorexigene eetlustremmende neuropeptiden produceren zijn proopiomelanocortine en cocaïne-amfetamine-gereguleerd transcript. Er is nog weinig bekend over het cocaïne-amfetamine-gereguleerde transcript. Het lijkt een endogene psychostimulant te zijn, vergelijkbaar in effect met amfetamine en cocaïne, en een potentieel doelwit voor verslavingsbehandeling. Mutaties in het CARTPT-gen zijn in verband gebracht met een neiging tot alcoholisme. Men denkt dat CARTPT een sleutelrol speelt bij het moduleren van de activiteit van de mesolimbische dopaminepathway van het beloningssysteem in de hersenen. Er is aangetoond dat deze peptide de eetlust en de vetophoping vermindert en dat een afname van de activiteit ervan in de hypothalamus van dieren (bijvoorbeeld bij depressie) leidt tot gulzigheid en obesitas.
Perifere schakel in eetlustregulatie
Aangenomen wordt dat de belangrijkste perifere modulatoren van eetgedrag de hormonen insuline, leptine en ghreline zijn, die een verschillend gerichte invloed hebben op de activiteit van hypothalamusneuronen.
Leptine - wordt afgescheiden door cellen van vetweefsel wanneer voedsel wordt ingenomen, in verhouding tot de hoeveelheid vet in het lichaam, en vermindert de eetlust.
Insuline - wordt afgescheiden door de β-cellen van de eilandjes van Langerhans pancreas na een maaltijd. De perifere werking van insuline is anabool en antikatabool: het verhoogt de synthese van vetten en eiwitten, verhoogt de opname van glucose in de cellen (waardoor het gehalte in het bloed daalt), stimuleert de vorming van glycogeen uit glucose en remt de afbraak van glycogeen en vetten. Het centrale effect van insuline is daarentegen katabool - het vermindert de eetlust en verschuift de energiebalans naar de "uitgavenkant".
Zowel leptine als insuline interageren met beide neuronale populaties: ze remmen ourexigene NP-y/APB-cellen en activeren conditioneel anorexigene POMC/CART-cellen (zie figuur met moleculair diagram). Leptine vermindert bovendien de output van de remmende mediator GABA van axonen die in contact staan met POMC-neuronen. Dit alles leidt meestal tot een anorexigene werking - het onderdrukken van de eetlust.
GI-cellen synthetiseren een aantal anorexigene hormonen en slechts één eetlustopwekkend peptide, ghreline (hongerhormoon). Het wordt geproduceerd door de wanden van de maag en dunne darm tijdens hongersnood en in de hersenen interageert het met de groeihormoonreceptoren (GHSR1a) en stimuleert het de secretie ervan, waarvoor het de naam kreeg: groeihormoon release-inducerend (ghreline). In de arcuate nucleus van de hypothalamus prikkelt ghreline NP-y/APB neuronen, waardoor mensen aangespoord worden om te eten, en bemiddelt ook het genot van alcohol en lekker eten.
Cannabinoïde toepassingspunten in dit schema
Zoals we ontdekten, is het gevolg van stimulatie van POMC neuronen een afname van de eetlust, en die van APB neuronen een toename van de eetlust. Daarom zou het logisch zijn om het fenomeen "the munchies" na marihuanagebruik te verklaren door de remming van de eerste celpopulatie en/of de activering van de tweede. Een recent onderzoek, uitgevoerd door de groep van Tamas Horvath, ontdekte echter dat cannabis in werkelijkheid precies het tegenovergestelde doet: honger bij goed gevoede mensen wordt uitgelokt door de activering van POMC neuronen, terwijl APB cellen "stil" zijn.
Op basis van het verzamelde bewijs stelden de auteurs van het werk een schema voor van de prikkeling van POMC neuronen door cannabinoïden, waaronder twee routes.
Aangenomen wordt dat de belangrijkste perifere modulatoren van eetgedrag de hormonen insuline, leptine en ghreline zijn, die een verschillend gerichte invloed hebben op de activiteit van hypothalamusneuronen.
Leptine - wordt afgescheiden door cellen van vetweefsel wanneer voedsel wordt ingenomen, in verhouding tot de hoeveelheid vet in het lichaam, en vermindert de eetlust.
Insuline - wordt afgescheiden door de β-cellen van de eilandjes van Langerhans pancreas na een maaltijd. De perifere werking van insuline is anabool en antikatabool: het verhoogt de synthese van vetten en eiwitten, verhoogt de opname van glucose in de cellen (waardoor het gehalte in het bloed daalt), stimuleert de vorming van glycogeen uit glucose en remt de afbraak van glycogeen en vetten. Het centrale effect van insuline is daarentegen katabool - het vermindert de eetlust en verschuift de energiebalans naar de "uitgavenkant".
Zowel leptine als insuline interageren met beide neuronale populaties: ze remmen ourexigene NP-y/APB-cellen en activeren conditioneel anorexigene POMC/CART-cellen (zie figuur met moleculair diagram). Leptine vermindert bovendien de output van de remmende mediator GABA van axonen die in contact staan met POMC-neuronen. Dit alles leidt meestal tot een anorexigene werking - het onderdrukken van de eetlust.
GI-cellen synthetiseren een aantal anorexigene hormonen en slechts één eetlustopwekkend peptide, ghreline (hongerhormoon). Het wordt geproduceerd door de wanden van de maag en dunne darm tijdens hongersnood en in de hersenen interageert het met de groeihormoonreceptoren (GHSR1a) en stimuleert het de secretie ervan, waarvoor het de naam kreeg: groeihormoon release-inducerend (ghreline). In de arcuate nucleus van de hypothalamus prikkelt ghreline NP-y/APB neuronen, waardoor mensen aangespoord worden om te eten, en bemiddelt ook het genot van alcohol en lekker eten.
Cannabinoïde toepassingspunten in dit schema
Zoals we ontdekten, is het gevolg van stimulatie van POMC neuronen een afname van de eetlust, en die van APB neuronen een toename van de eetlust. Daarom zou het logisch zijn om het fenomeen "the munchies" na marihuanagebruik te verklaren door de remming van de eerste celpopulatie en/of de activering van de tweede. Een recent onderzoek, uitgevoerd door de groep van Tamas Horvath, ontdekte echter dat cannabis in werkelijkheid precies het tegenovergestelde doet: honger bij goed gevoede mensen wordt uitgelokt door de activering van POMC neuronen, terwijl APB cellen "stil" zijn.
Op basis van het verzamelde bewijs stelden de auteurs van het werk een schema voor van de prikkeling van POMC neuronen door cannabinoïden, waaronder twee routes.
- Presynaptische route: Wanneer cannabinoïden interageren met CB1R-receptoren van axonen die synapsen vormen met POMC-neuronen, wordt de afgifte van de remmende neurotransmitter GABA door presynaptische neuronen (bijv. APB-cellen) geblokkeerd. Als gevolg daarvan kunnen POMC-neuronen opgewonden raken.
- Mitochondriale route (nieuw en fundamenteel): wanneer cannabinoïden interageren met CB1R-receptoren van mitochondriale POMC-neuronen, wordt de mitochondriale ademhaling gestimuleerd, worden reactieve zuurstofsoorten (ROS) geproduceerd en neemt de expressie van mitochondriaal ontkoppelingseiwit 2 (RB2, UCP2) toe. Dit eiwit is betrokken bij de regulatie van de AFC-productie en het eetgedrag.
Maar waarom scheiden cellen in dit geval β-endorfine uit? Feit is dat de tegengesteld werkende α-MSH en β-endorfine gecodeerd worden door hetzelfde Pomc gen, omdat ze gevormd worden door posttranslationele conversies van hetzelfde POMC peptide. De genexpressieniveaus van de twee convertases die deze vorming uitvoeren verschillen niet wanneer cannabinoïden binden aan CB1R receptoren.
Blijkbaar worden α-MSH en β-endorfine in dit geval ook in gelijke hoeveelheden geproduceerd, maar worden ze selectief uitgescheiden door POMC neuronen. Tamas Horvath en zijn collega's toonden aan dat ongeveer 35% van de POMC neuronale toppen die synapsen vormen met neuronen van de paraventriculaire kern secretoire blaasjes bevatten met ofwel α-MSH ofwel β-endorfine. Dat wil zeggen, deze peptiden worden synchroon en in gelijke hoeveelheden geproduceerd, maar worden apart opgeslagen en, nog belangrijker, uitgescheiden door POMC neuronen onder controle van verschillende signalen. RB2 onder invloed van cannabinoïden "schakelt de pijl" van de route van secretie van eetlustremmend α-MSH naar de route van secretie van β-endorfine, wat onweerstaanbare honger (en mogelijk obesitas) veroorzaakt.
Het is nog niet bekend of het beschreven effect van PB2 uniek is voor de POMC populatie van neuronen, omdat eerder is aangetoond dat dit eiwit ook door veel andere cellen in het zenuwstelsel wordt geproduceerd. Het is ook onbekend of neuronen in andere hersengebieden op precies dezelfde manier reageren op cannabinoïden. Het Yale-team richtte zich specifiek op CB1R-gemedieerd ongecontroleerd eten van verzadigde dieren, wat precies is wat cannabinoïdenliefhebbers doen. Het is mogelijk dat hypothalamus POMC-neuronen ook betrokken zijn bij de ontwikkeling van andere symptomen die geassocieerd worden met marihuanagebruik.
Conclusie
Paradoxaal genoeg worden dus de neuronen die normaal gesproken een gevoel van verzadiging opwekken de drijvende kracht achter voedselconsumptie onder invloed van THC. Cannabis activeert de bulbus olfactorius in de hersenen (de afdeling die verantwoordelijk is voor het herkennen van geuren), wat leidt tot beter en sterker ruikend voedsel. THC werkt ook in op receptoren in een gebied in de hersenen dat de aangrenzende nucleus wordt genoemd, waardoor de neurotransmitter dopamine meer vrijkomt. Het vrijkomen van dopamine verhoogt het gevoel van genot van high eten. De hersenen maken van nature dopamine vrij als we aangenaam voedsel eten, maar als er THC aanwezig is, krijgt je lichaam een extra dopamine-afgifte van wat je eet.
THC werkt ook samen met CB1-receptoren in de hypothalamus om een hormoon vrij te maken dat ghreline heet, een eetlustopwekkend hormoon dat de spijsvertering versnelt. Niet alleen stimuleert THC dit hormoon, ghreline is ook verantwoordelijk voor het opwekken van een hongergevoel, wat een rol speelt bij de koolhydraatstofwisseling, wat volgens wetenschappers de reden is waarom THC je een hongergevoel geeft en je doet verlangen naar koolhydraatrijke stoffen.
Blijkbaar worden α-MSH en β-endorfine in dit geval ook in gelijke hoeveelheden geproduceerd, maar worden ze selectief uitgescheiden door POMC neuronen. Tamas Horvath en zijn collega's toonden aan dat ongeveer 35% van de POMC neuronale toppen die synapsen vormen met neuronen van de paraventriculaire kern secretoire blaasjes bevatten met ofwel α-MSH ofwel β-endorfine. Dat wil zeggen, deze peptiden worden synchroon en in gelijke hoeveelheden geproduceerd, maar worden apart opgeslagen en, nog belangrijker, uitgescheiden door POMC neuronen onder controle van verschillende signalen. RB2 onder invloed van cannabinoïden "schakelt de pijl" van de route van secretie van eetlustremmend α-MSH naar de route van secretie van β-endorfine, wat onweerstaanbare honger (en mogelijk obesitas) veroorzaakt.
Het is nog niet bekend of het beschreven effect van PB2 uniek is voor de POMC populatie van neuronen, omdat eerder is aangetoond dat dit eiwit ook door veel andere cellen in het zenuwstelsel wordt geproduceerd. Het is ook onbekend of neuronen in andere hersengebieden op precies dezelfde manier reageren op cannabinoïden. Het Yale-team richtte zich specifiek op CB1R-gemedieerd ongecontroleerd eten van verzadigde dieren, wat precies is wat cannabinoïdenliefhebbers doen. Het is mogelijk dat hypothalamus POMC-neuronen ook betrokken zijn bij de ontwikkeling van andere symptomen die geassocieerd worden met marihuanagebruik.
Conclusie
Paradoxaal genoeg worden dus de neuronen die normaal gesproken een gevoel van verzadiging opwekken de drijvende kracht achter voedselconsumptie onder invloed van THC. Cannabis activeert de bulbus olfactorius in de hersenen (de afdeling die verantwoordelijk is voor het herkennen van geuren), wat leidt tot beter en sterker ruikend voedsel. THC werkt ook in op receptoren in een gebied in de hersenen dat de aangrenzende nucleus wordt genoemd, waardoor de neurotransmitter dopamine meer vrijkomt. Het vrijkomen van dopamine verhoogt het gevoel van genot van high eten. De hersenen maken van nature dopamine vrij als we aangenaam voedsel eten, maar als er THC aanwezig is, krijgt je lichaam een extra dopamine-afgifte van wat je eet.
THC werkt ook samen met CB1-receptoren in de hypothalamus om een hormoon vrij te maken dat ghreline heet, een eetlustopwekkend hormoon dat de spijsvertering versnelt. Niet alleen stimuleert THC dit hormoon, ghreline is ook verantwoordelijk voor het opwekken van een hongergevoel, wat een rol speelt bij de koolhydraatstofwisseling, wat volgens wetenschappers de reden is waarom THC je een hongergevoel geeft en je doet verlangen naar koolhydraatrijke stoffen.