Desomorfina(Dihydrodesoxymorphine) to skrócona nazwa 4,5-epoksy-17-metylomorfinan-3-olu. Jest to półsyntetyczny analog morfiny i agonista receptorów opioidowych, w którym grupa 6-hydroksylowa i wiązanie węglowe (w 7 i 8) są zredukowane. Desomorfina zawiera mostek eterowy między dwoma pierścieniami R4 i R5 poprzez grupę tlenową, zawiera grupę hydroksylową związaną z R3 i grupę metylową na atomie azotu przez R17. Różni się od morfiny brakiem drugorzędowej grupy hydroksylowej w R6. Występuje w czterech izoformach: A,B, C i D, dwie ostatnie izoformy są głównie używane, D- najczęściej. Desomorfina jest najczęściej produkowana z leków dostępnych bez recepty lub leków na receptę, zmieszanych z alkoholem etylowym, benzyną, czerwonym fosforem, jodem, kwasem solnym i rozcieńczalnikiem do farb. Sama substancja została po raz pierwszy opisana przez Smalla w 1932 roku i wprowadzona na rynek szwajcarski w 1940 roku przez firmę Hoffmann - La Roche pod nazwą handlową Permonid. Początkowo była dostępna jako sól bromowodorkowa, ale jej stosowanie zostało przerwane w 1952 roku. Niebezpieczne działanie substancji wiąże się z jej domową produkcją, niskim stopniem oczyszczenia, wysoką dostępnością i niską ceną. Wiadomo, że jest ona 5 razy tańsza niż heroina w USA. Fakt ten pozwala użytkownikom uniknąć interakcji z dealerami i policją. Desomorfina jest bezbarwną, dobrze skrystalizowaną zasadą organiczną, podobną do morfiny i innych alkaloidów. Ma masę molową 271,35 g/mol, temperaturę topnienia 189 stopni Celsjusza i wartość pKa 9,69. Desomorfina przechodzi przez barierę mózg-krew, wiążąc się z receptorami opioidowymi podobnie do farmakokinetycznej dystrybucji wszystkich alkaloidów o strukturze fenantrenu. Ponadto jest słabo rozpuszczalna w wodzie w temperaturze pokojowej w postaci wolnej zasady (rozpuszczalność około 1,425 mg/l). Ale w formach alotropowych (które są często używane rekreacyjnie) rozpuszcza się lepiej w wodzie, acetonie, octanie etylu i alkoholu.
Farmakokinetyka i farmakodynamika.
Główny szlak metaboliczny pierwszej fazy jest przeprowadzany głównie przez cytochrom p450 CYP3A4, ale zaangażowane są również inne formy cytochromu: CYP2C18 i CYP2C8, są częściowo zaangażowane w etapy pierwszej fazy. Głównymi reakcjami metabolicznymi są: N-demetylacja, hydroksylacja, N-oksydacja. W drugiej fazie desomorfina ulega glukuronidacji i siarczanowaniu, a enzymy zaangażowane w ten proces są następujące: UGT1A1, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B4, UGT1A3, UGT2B7, UGT2B15 i UGT2B17, które wytwarzają glukoronid desomorfiny. Opisano kilka metabolitów desomorfiny: nordesomorfinę, N-tlenek desomorfiny, norhydroksydesomorfinę i 5 hydroksylowanych metabolitów, które nie mają praktycznego znaczenia. Jednocześnie 3A4 odpowiada wyłącznie za powstawanie N-tlenku leworfanolu. Desomorfina jest agonistą receptorów opioidowych μ- i δ-. W związku z tym powoduje wyraźną tolerancję, uzależnienie i zespół odstawienia. Norhydroksydezomorfina jest identyfikowana wyłącznie w ciągu pierwszych 20-30 minut, po czym nie można jej wykryć za pomocą spektrometrii mas in vivo. Tolerancja na dezomorfinę rozwija się z powodu szybkiej internalizacji stymulowanej przez fosforylację karboksy-końcowej domeny cytoplazmatycznej receptora. Uzależnienie rozwija się niemal natychmiast po pierwszym lub drugim użyciu. Wyższy potencjał przeciwbólowy (w porównaniu do innych opiatów) jest związany z obecnością grupy fenolowej przy C3, zdolnej do uczestniczenia w słabej interakcji wiązania wodorowego z receptorem opioidowym. Ponadto utrata grupy C6-OH zwiększa aktywność farmakologiczną ze względu na brak podwójnego wiązania między C7 i C8 (które jest obecne w morfinie i kodeinie). Grupa fenolowa B C3 odgrywa ważną rolę w aktywności farmakologicznej, podobnie jak grupa C6H, która zwiększa lipofilowość dezomorfiny. Zgodnie z wynikami badań wykazano, że dezomorfina ma 10-krotnie silniejsze działanie niż morfina i jest 3-4 razy bardziej toksyczna. Dawka półśmiertelna desomorfiny u myszy wynosi 27 mg/kg. Działanie uspokajające jest najbardziej dominujące wśród innych efektów desomorfiny. Po podaniu dożylnym ma szybki (niemal natychmiastowy) początek działania. Działanie przeciwbólowe substancji jest 8-10 razy wyższe niż morfiny, jednak wiąże się z wysokim ryzykiem rozwoju depresji oddechowej, wiąże się z wcześniejszym zespołem odstawienia (jak wspomniano powyżej). Najczęstsze działania niepożądane dezomorfiny to: zwężenie źrenic, przekrwienie źrenic, parestezje, zaparcia, zatrzymanie moczu, nudności, wymioty, często wywołuje reakcje alergiczne i drgawki, depresję oddechową, która może prowadzić do śmierci. Brak grupy hydroksylowej w substancji i zastąpienie jej wodorem, a następnie wzrost lipofilowości, może wyjaśniać wyższą toksyczność tej substancji w porównaniu z morfiną. Występuje również wysoka częstość występowania drgawek. Ponadto dezomorfina jest inhibitorem cholinoesterazy, co prowadzi do drgawek i innych objawów neurologicznych.
Efekty kliniczne stosowania dezomorfiny.
Po podaniu dezomorfiny, podobnie jak innych substancji psychoaktywnych z tej grupy, występuje reprodukcja efektów klinicznych w kolejności szybkości interakcji głównej substancji czynnej z receptorami opioidowymi. Tak więc pierwsze efekty pojawiają się natychmiast po podaniu dożylnym. Początkowo pojawia się wyraźne uspokojenie i euforia, trwające od dziesięciu minut do kilku godzin ze spadkiem intensywności efektów. Te objawy kliniczne są uważane za pozytywne, pożądane efekty. Ponadto, euforia poznawcza, zmniejszenie lęku, efekt wzmocnienia snu, halucynacje wewnętrzne, które są zwykle obecne po podaniu dużej dawki w przypadku braku tolerancji.
Jeśli chodzi o negatywne działania niepożądane, po przyjęciu dezomorfiny występują: zaparcia, zmniejszenie apetytu aż do jego całkowitego braku, zaburzenia ostrości widzenia ze skurczem akomodacji i występowaniem "podwójnego widzenia", nudności i wymioty, depresja oddechowa - zmniejszenie częstości ruchów oddechowych aż do całkowitego zatrzymania oddechu, co nazywa się depresją oddechową wywołaną opioidami, związaną ze zmniejszeniem ośrodkowej reaktywności na CO2, prowadzącą do hipowentylacji, wzrost ciśnienia parcjalnego dwutlenku węgla we krwi tętniczej, który, u pacjentów z obniżoną świadomością powoduje asfiksję, ze zmniejszeniem napięcia dróg oddechowych, zaczerwienieniem skóry (i pojawieniem się innych miejscowych zmian zapalnych lub reakcji alergicznych), zmniejszeniem libido, zaburzeniami oddawania moczu, zmniejszeniem odruchu kaszlowego, rozwojem uzależnienia fizycznego i psychicznego, zmniejszeniem częstości akcji serca i ciśnienia krwi.
Efekty żołądkowo-jelitowe są związane z działaniem dezomorfiny na receptory μ i σ. Występuje zmniejszenie perystaltyki przewodu pokarmowego, pogorszenie refluksu trawiennego, zmniejszenie wydzielania żółci, wydzieliny trzustkowej i jelitowej. Niedrożność żołądka może trwać do 12 godzin. Wzrost napięcia zwieracza Oddiego prowadzi do wzrostu ciśnienia w drogach żółciowych, aż do poziomu ciśnienia w jelitach. Najbardziej typowymi objawami są nudności i wymioty, które mogą prowadzić do powikłań związanych z aspiracją. U osób przewlekle zażywających narkotyki opisywane są zaparcia, czasami prowadzące do niedrożności.
Najczęściej w ostrym ciężkim zatruciu opiatami niedotlenienie ma charakter złożony, charakteryzujący się zaburzeniem niemal wszystkich ogniw transportu tlenu. Dlatego najczęstszym i najcięższym objawem ostrego zatrucia opiatami jest rozwój mieszanej hipoksji spowodowanej niedotlenieniem spowodowanym zaburzeniami oddechowymi, niedotlenieniem krążeniowym w wyniku zaburzeń ogólnego i regionalnego krążenia krwi i mikrokrążenia, niedotlenieniem hemicznym i wtórnym niedotlenieniem tkanek. Ostatecznie niedotlenienie jest głównym czynnikiem różnych zaburzeń metabolicznych, które objawiają się na poziomie komórkowym, subkomórkowym i molekularnym.
Żadna dojelitowa metoda podawania dezomorfiny nie jest stosowana ze względu na nieskuteczność i niemożność osiągnięcia niezbędnych efektów, minimalną biodostępność i wyraźne natychmiastowe skutki uboczne, które "nakładają się" na pożądane pozytywne efekty w nasileniu (z reguły działania niepożądane rozwijają się natychmiast po podaniu doustnym lub doodbytniczym i są głównie realizowane w postaci miejscowych ognisk reaktywnego zapalenia błony śluzowej, występowanie objawów żołądkowo-jelitowych). Najczęstszą metodą podawania jest podawanie dożylne. Dawka zależy od nasycenia przygotowanego roztworu, ilościowego i jakościowego składu zawartych w nim składników i waha się od 0,03 do 0,08 mg / kg, przy czym 0,08 mg / kg jest wysokim limitem dawki i wiąże się z wysokim ryzykiem wystąpienia poważnych skutków ubocznych.
Specjalne instrukcje, interakcje z innymi substancjami psychoaktywnymi.
Wspólne stosowanie dezomorfiny (a także innych agonistów receptora opioidowego) z psychostymulantami w małych dawkach nie powoduje stanów krytycznych, jeśli opiaty są stosowane jako pierwsze. Jednak z każdym kolejnym wzrostem dawki, niedokrwienie mięśnia sercowego występuje nieproporcjonalnie z powodu powstałego skurczu naczyń z odruchową bradykardią (która z kolei jest całkowitą dekompensacją serca, co może prowadzić do negatywnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, aż do zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego i ostrego zespołu wieńcowego).
Połączenie dezomorfiny i alkoholu jest niebezpieczne. Tak więc obie substancje nasilają negatywne skutki (głównie uspokajające, wymiotne, ataksyjne), które mogą ostatecznie prowadzić do poważnych konsekwencji, od przejściowych zaburzeń świadomości (do śpiączki), kończąc na śmiertelnym wyniku z powodu niedrożności dróg oddechowych przez wymioty lub zatrzymanie oddechu o genezie centralnej.
Najbardziej niebezpiecznymi połączeniami dezomorfiny, oprócz alkoholu, są kombinacje z GHB, GBL, ketaminą, tramadolem i MXE ze względu na zwiększone działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy, a także wzrost ryzyka zaburzeń przewodzenia serca, przeciążenia ciśnieniowego serca, hiperkapnii i zespołu niewydolności oddechowej. Jeśli chodzi o benzodiazepiny i neuroleptyki, stosowane razem z dezomorfiną, oprócz wysokiego ryzyka zaburzeń świadomości, istnieje niebezpieczeństwo nadmiernego działania miotycznego, a także działania uspokajającego i przeciwbólowego. Opisano również kilka przypadków mioklonii.
Inhibitory MAO i pochodne fenotiazyny powodują negatywne powikłania sercowo-naczyniowe. Nasila się działanie analgetyczne i hipotensyjne, wzrasta ryzyko depresji oddechowej, aż do całkowitego zatrzymania oddechu. Induktory mikrosomalnego utleniania podczas stosowania ogólnoustrojowego (w tym barbiturany i karbamazepina) zmniejszają działanie analgetyczne dezomorfiny, a także prowadzą do rozwoju tolerancji krzyżowej. Antagoniści receptora NK1 stanowią obecnie nową generację leków przeciwwymiotnych, które mogą być stosowane w leczeniu i zapobieganiu nudnościom i wymiotom podczas stosowania dezomorfiny zamiast metoklopramidu. Kombinacje leków przeciwwymiotnych mogą być bardziej skuteczne niż monoterapia. Preferowane jest zapobieganie wymiotom poprzez połączenie antagonisty receptora 5HT3 i deksametazonu. W przypadku długotrwałego stosowania dezomorfiny głównymi powikłaniami ośrodkowymi są: tolerancja, neurotoksyczność i hiperalgezja wywołana opioidami. Specyficzny obraz kliniczny obejmuje hiperalgezję, mioklonie, allodynię i przejściową lub trwałą dezorientację i jest wskazaniem do profilaktycznego leczenia farmakologicznego.
Klasyczny obraz przedawkowania opiatów (bez uwzględnienia ciężkości i etapów)
1. Upośledzenie świadomości (dowolny etap oszołomienia lub śpiączki).
2. Nadmierne zwężenie źrenic (uporczywa zwężenie źrenic), zmniejszenie ich reakcji na światło, opadanie powiek, oczopląs i niewydolność konwergencji.
3. Niedociśnienie mięśniowe i zmniejszenie odruchu ścięgnistego (czasami może występować hipertoniczność mięśni).
4. Zmniejszenie lub brak wrażliwości na ból.
5. Zmniejszenie częstotliwości ruchów oddechowych do 12-10 na minutę lub zatrzymanie oddechu.
Algorytm pierwszej pomocy w przypadku przedawkowania:
1. Jeśli osoba jest nieprzytomna lub ma zaburzenia świadomości na jakimkolwiek etapie, wezwij ratowników medycznych (911) lub jeszcze jedną osobę do pomocy.
2. Jeśli osoba nie oddycha, jest nieprzytomna i nie ma pulsu, obowiązkowe jest oczyszczenie jamy ustnej z ciał obcych (usunięcie sztucznych zębów, zębów, śluzu, wymiocin) i rozpoczęcie resuscytacji z pośrednim masażem serca i sztucznym oddychaniem zgodnie z zasadami higieny.
3. Jeśli dostępny jest nalokson, należy wstrzyknąć 2 mg donosowo lub 0,4 mg domięśniowo. Po dwóch minutach należy powtórzyć podanie dawki 0,4 mg aż do wystąpienia efektu. Jeśli osoba w jakikolwiek sposób reaguje na bodźce - należy przeprowadzić intensywną stymulację świadomości i oddechu (aż do podrażnienia bólowego). Jednocześnie należy monitorować stan osoby.
4. Wdrożyć algorytm przed przybyciem ratowników medycznych.
Toksykologia dezomorfiny.
Osoby uzależnione częściej podają "Krokodil" doustnie, podskórnie lub dożylnie, przy czym droga dożylna jest najczęściej stosowana przez użytkowników tego leku. Efekty są obserwowane bardzo szybko, około 15-30 sekund po wstrzyknięciu dożylnym i około 3-5 minut po podaniu podskórnym. Jak wspomniano powyżej, substancją czynną "Krokodilu" jest dezomorfina, a poprzez dożylne stosowanie "Krokodilu" inne wysoce toksyczne składniki tego leku mogą dostać się do krwiobiegu wraz z dezomorfiną. Następnie dożylne wstrzyknięcie domowej roboty i ulicznego "Krokodilu" może powodować szereg patologii, takich jak pęknięcie tętnicy wieńcowej, posocznica i inne uszkodzenia ogólnoustrojowe spowodowane infekcjami, takimi jak zapalenie płuc i zapalenie opon mózgowych. Ponadto u osób uzależnionych od "Krokodilu" używających zanieczyszczonych igieł odnotowano zakażenia wirusem HIV oraz wirusowym zapaleniem wątroby typu A, B i C. Wirusy te mogą powodować uszkodzenia ogólnoustrojowe. Wirusy te mogą powodować uszkodzenia ogólnoustrojowe, zwłaszcza HIV, który powoduje szereg powikłań w układzie odpornościowym. Częstość występowania wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) jest bardzo wysoka, podczas gdy częstość występowania wirusa HIV jest znacznie niższa. Możliwym wyjaśnieniem tego faktu jest to, że kwasowość ulicznych i domowych roztworów narkotyków może sprawić, że HIV będzie nieaktywny podczas przechowywania w strzykawkach, podczas gdy taka inaktywacja HCV wymagałaby wyższych stężeń kwasu lub dłuższego czasu ekspozycji. Inny efekt, który można zaobserwować u użytkowników "Krokodilu", wynika z niehigienicznych warunków przygotowywania tego narkotyku; u użytkowników często rozwijają się infekcje, takie jak oporny na metycylinę Staphylococcus aureus.
W rzeczywistości, ponieważ "Krokodil" jest rutynowo wstrzykiwany z niewielkim lub żadnym oczyszczeniem, może powodować natychmiastowe podrażnienie i owrzodzenie skóry, zniszczenie skóry i poważne uszkodzenie mięśni oraz tkanki chrzęstnej. Wykazano jednak, że zmiany obserwowane po ekspozycji na "Krokodil" mogą obejmować kilka części ciała, które nie są zwykle używane jako miejsca wstrzykiwania narkotyków. Sugeruje to, że złe skutki "Krokodilu" nie ograniczają się do miejscowych obrażeń, ale rozprzestrzeniają się po całym ciele, z uszkodzeniami neurologicznymi, endokrynologicznymi i narządowymi związanymi z chemikaliami powszechnymi w produkcji "Krokodilu". Zmiany te obejmują zaburzenia motoryczne i mowy, zmiany pamięci i osobowości, nieprawidłowości tarczycy oraz uszkodzenia wątroby i nerek. Ponadto Lemon (2013) opisuje stosowanie domowej roboty "Krokodilu" jako możliwą przyczynę halucynacji. Ponieważ "Krokodil" wykazuje działanie przeciwbólowe, użytkownik często nie rozpoznaje natychmiast tych szkodliwych konsekwencji.
W odniesieniu do zanieczyszczeń zaobserwowanych podczas produkcji "Krokodilu", zaobserwowano kilka efektów toksycznych z powodu pomarańczowej cieczy zanieczyszczonej różnymi toksycznymi i żrącymi produktami ubocznymi lub pozostałościami, takimi jak rozpuszczalniki organiczne (benzyna, octan etylu lub rozcieńczalnik do farb), a także kwas solny, jod i czerwony fosfor. Nadmiar jodu wiąże się z uszkodzeniem układu hormonalnego i mięśni. Ponadto osteonekroza szczęki rozwija się jako powikłanie u pacjentów stosujących "Krokodil", a jedną z głównych przyczyn osteonekrozy szczęki jest ekspozycja na związki fosforu. Ta patologia jest bolesnym stanem charakteryzującym się beznaczyniową martwicą kości w jamie ustnej, która często wiąże się z miejscowym obrzękiem, a czasem z ropną wydzieliną. Obecność benzyny i kwasu solnego w produkcji "Krokodilu" może przyczyniać się do miejscowych uszkodzeń wywołanych przez ten lek, powodując podrażnienia skóry, owrzodzenia i zakrzepowe zapalenie żył. Ponadto przewlekłe narażenie na benzynę i rozcieńczalnik do farb może powodować encefalopatię i uszkodzenia neurologiczne. Co więcej, wiadomo, że ekspozycja na ołów wywołuje uszkodzenia hematologiczne, nerek i wątroby w organizmie człowieka. Ponadto ten metal ciężki może wpływać na hipokamp, powodując upośledzenie pamięci i uczenia się oraz wywoływać zaburzenia rozrodczości w organizmie człowieka.
Miejscowe skutki toksyczne: ropnie, zgorzel, zakrzepowe zapalenie żył, owrzodzenie kończyn i amputacje, martwica kości szczęki, przebarwienia skóry, czarne i otwarte wrzody, martwica, zakażenie skóry i tkanek miękkich, martwica, krwawienie, gnicie dziąseł i uszu, strupy, wyskakujące zmiany skórne.
Ogólnoustrojowe skutki toksyczne: uszkodzenie naczyń krwionośnych, mięśni, chrząstek i kości, niewydolność wielonarządowa, niedoczynność tarczycy, zapalenie wątroby i nerek, ból, obrzęk, zapalenie wsierdzia, zapalenie płuc, zapalenie opon mózgowych, bladość skóry, niskie ciśnienie krwi i bicie serca, obrzęk rąk, śmierć.
Neurotoksyczność: utrata funkcji poznawczych, trudności z mową i zmiany osobowości, utrata pamięci, halucynacje.
Kwas jodowodorowy i czerwony fosfor są znane jako bardzo żrące i niebezpieczne substancje, zwłaszcza po podaniu dożylnym. Powstawanie białego fosforu jest prawdopodobnie kolejnym prawdopodobnym wyjaśnieniem obserwowanego uszkodzenia tkanek. Niemniej jednak, produkcja białego fosforu z czerwonej modyfikacji alotropowej w kwaśnym i ciepłym środowisku w obecności kwasu jodowodorowego i czerwonego fosforu musi zostać potwierdzona. Co więcej, inna forma krystaliczna fosforu (ciemnoczerwone igły) jest uzyskiwana, gdy czerwony fosfor jest poddawany rekrystalizacji jodu w niskich temperaturach. Wskazuje to na możliwość wystąpienia pewnych modyfikacji w cząsteczkach czerwonego fosforu podczas przygotowywania krokodylu. Czerwony fosfor jest odczynnikiem tworzenia kwasu hydriodowego, który jest głównym odpowiedzialnym za reakcję tworzenia dezomorfiny. Wykorzystywane są jednak duże ilości fosforu, który nie jest całkowicie zużywany podczas reakcji. Jest to nieefektywny proces oczyszczania, dlatego oczekuje się, że w krokodylu znajdzie się fosfor. Co więcej, sugeruje się, że czerwony fosfor wywołuje trwałe deformacje czaszki twarzy, takie jak pojawienie się martwicy kości szczęki. Dokładny mechanizm nie jest znany, ale sugeruje się apoptozę osteoklastów, zaburzenie różnicowania komórek progenitorowych osteoklastów, zaburzenie aktywności enzymatycznej osteoklastów, zniszczenie mikrostruktury kości spowodowane odkładaniem się fosforu i antyneowaskularyzację. Chociaż dostępne są powłoki fosforowe z zapałek (tj. "bezpiecznych zapałek") bez utleniaczy, są one droższe i nie są powszechnie stosowane do syntezy "krokodilu". Oprócz zgłaszanych toksycznych skutków dla użytkowników, te, które produkują tylko "krokodil", są również zagrożone z powodu produkcji jodu gazowego podczas procesu ogrzewania syntezy. Nadmiar jodu wiąże się z uszkodzeniem układu hormonalnego i mięśni.
Wreszcie, przewlekłe narażenie na pozostałości rozpuszczalników, takich jak benzyna (w tym ołów i / lub inne dodatki) lub rozcieńczalnik do farb i alkaliczny środek do czyszczenia kanalizacji stosowany w ekstrakcji kodeiny, może powodować encefalopatię i uszkodzenia neurologiczne. Narażenie na działanie ołowiu powoduje zaburzenia neurologiczne i hematologiczne (ze względu na zdolność do hamowania enzymów zawierających cynk), uszkodzenia nerek i wątroby, a także zaburzenia rozrodczości w organizmie człowieka. Neurologiczne działanie ołowiu uszkadza komórki w hipokampie, części mózgu zaangażowanej w pamięć i zakłóca uwalnianie neuroprzekaźników, zwłaszcza glutaminianu, który jest odpowiedzialny za wiele funkcji, w tym uczenie się.
Last edited by a moderator:
