Ketamina 2-(2-chlorofenylo)-2-(metyloamino)cykloheksan-1-on, znana również jako special K, lady k, super k, vitamin K, cat tranquilizer, ket, ketaset, ketalar, kittens, kitkat, to lek dysocjacyjny z klasy arylocykloheksyloamin. W medycynie jest stosowany jako środek znieczulający, powoduje znieczulenie dysocjacyjne, sedację i amnezję. Charakterystyczną cechą ketaminy jest zachowanie odruchów oddechowych i stymulacja czynności serca. Ketamina jest mieszaniną racemiczną składającą się z enancjomerów S i R i jest stosowana w praktyce klinicznej od 1970 roku. Jest to rozpuszczalna w wodzie arylocykloheksyloamina o masie cząsteczkowej 238 g/mol i pKa 7,5. Ketamina, stosowana jako chlorowodorek w lekko kwaśnym roztworze wodnym, czasami zawiera chlorek benzetoniowy lub chlorobutanol jako środki konserwujące. Drugi węgiel rodnika cykloheksanowego jest asymetryczny. Aktywnym enancjomerem jest S-ketamina. Jest ona 3-4 razy bardziej aktywna niż jej prawoskrętny izomer.
Najczęściej dostępna jest w postaci roztworu do podawania pozajelitowego w stężeniach 500 mg/10 ml, 500 mg/5 ml, 100 mg/10 ml, 10 mg/1 ml, 1000 mg/10 ml, 2 mg/1 ml lub w postaci małych kryształków o białym lub lekko żółtawym zabarwieniu. Na czarnym rynku sprzedawany jest w postaci proszku, kapsułek z proszkiem ketaminy lub bibułek, nasączonych roztworem ketaminy o określonym stężeniu. Ma wygląd białego lub prawie białego krystalicznego proszku o słabym charakterystycznym zapachu, rozpuszczalnego w wodzie. Temperatura topnienia wynosi 262-263 stopni Celsjusza. Jest rozpuszczalny w wodzie w stężeniu 20 g / 100 ml, łatwo rozpuszczalny w metanolu, alkoholu, umiarkowanie rozpuszczalny w chloroformie. Może zmienić kolor na żółty i tworzyć osad po dłuższej ekspozycji na światło. Po podgrzaniu uwalnia toksyczne opary chlorków i tlenków azotu. Ketaminy nie wolno mieszać z benzodiazepinami i barbituranami w jednej strzykawce. Powinna być przechowywana w miejscu chronionym przed światłem, w temperaturze powietrza nie wyższej niż 25 stopni. Roztwór ketaminy jest zwykle uważany za przeterminowany po 3 latach.
Farmakokinetyka i farmakodynamika.
Ketamina podlega intensywnemu metabolizmowi i jest początkowo demetylowana do norketaminy, co jest reakcją katalizowaną przez enzymy wątrobowe cytochromu p450 CYPB6 i CYP3A4. Demetylacja zachodzi w sposób stereoselektywny, ponieważ 3A4 demetyluje enancjomer S szybciej niż formę prawoskrętną, podczas gdy 2B6 demetyluje oba enancjomery z taką samą wydajnością i szybkością. Następnie norketamina jest metabolizowana do hydroksynorketaminy i dehydronorketaminy (odpowiednio NHK i DHNK). CYP3A4 i CYP3A5 są odpowiedzialne za tworzenie 2S; 4S; 2R; 4R. Faza alfa trwa około 45 minut z okresem półtrwania wynoszącym od 10 do 15 minut i odpowiada znieczulającemu działaniu leku. Po podaniu domięśniowym biodostępność osiąga 93%, a szczytowe stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 5-30 minut po podaniu.
Doustna biodostępność ketaminy wynosi zaledwie 16-29%, a szczytowe stężenia osiągane są w ciągu 20-120 minut, co związane jest z intensywnym metabolizmem wątrobowym podczas pierwszego przejścia substancji. Biodostępność donosowa i doodbytnicza wynosi od 25% do 45%. Ketamina ulega szybkiej dystrybucji w tkankach o wysokiej perfuzji, w tym w mózgu, i wiąże się z białkami osocza w 10% do 50%, co tłumaczy dużą objętość dystrybucji wynoszącą 3-5 l/kg. Pojedyncze dożylne wstrzyknięcie bolusa ketaminy w dawce 2 mg / kg prowadzi do równych stężeń enancjomerów w osoczu po 1 minucie z maksymalnym stężeniem 1800 ng / ml.
Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 186 minut po podaniu dożylnym (z całkowitym klirensem 19,1 ml/min) i 155 minut po podaniu domięśniowym, z całkowitym klirensem 23,2 ml/min. Około 85-95% metabolitów ketaminy jest wydalane z moczem, niskie stężenia ketaminy są wydalane z żółcią i kałem. Po podaniu dożylnym 91% podanej dawki po dystrybucji jest wydalane z moczem, a 3% z kałem. W ośrodkowym układzie nerwowym i płynie mózgowo-rdzeniowym maksymalne stężenie jest osiągane szybciej niż w osoczu krwi. Tam ketamina jest dystrybuowana głównie w pniu mózgu, podczas gdy norketamina i dehydronorketamina są dystrybuowane głównie w móżdżku i nerkach. Mediana dawki śmiertelnej po podaniu dożylnym u myszy wynosi 224 mg / kg, po podaniu dootrzewnowym 400 mg / kg.
Ketamina wiąże się z allosterycznym miejscem fencyklidyny, które znajduje się wewnątrz kanału NMDAR, a tym samym niekonkurencyjnie blokuje receptor. Ketamina ma stosunkowo wysoką zdolność wiązania tego receptora (około 86%), a powinowactwo mieści się w zakresie od 0,18 do 3,1 w obecności jonów magnezu. Ta właśnie blokada leży u podstaw dysocjacyjnego działania znieczulającego i amnestycznego substancji, a także jej działania przeciwdepresyjnego, przeciwbólowego i psychosomatycznego. Udowodniono, że deficyty poznawcze są również związane z hamowaniem tego typu receptora. S-ketamina ma większą zdolność wiązania się z receptorem NMDA niż izomer prawoskrętny (2,5-3 razy większą). We frakcjach błonowych homogenatów komórek mózgowych IC50 = 1,6-1,9. W badaniach wykorzystujących zapisy elektrofizjologiczne całych ludzkich embrionalnych komórek nerkowych (HEK) 293T, transfiksowanych różnymi podjednostkami NMDAR, wykazano, że przy braku wewnątrzkomórkowego magnezu ketamina hamuje receptory składające się z GluN1 / GluN2A, GluN2B, GluND и GluN2C. Dlatego hamowanie każdego konkretnego podtypu receptorów zależy od stężenia wewnątrzkomórkowego magnezu. Ponadto ketamina hamuje kanały HCN1 i HCN2 z ЕС50 = 8,2, co jest związane z anestetycznym i przeciwdepresyjnym działaniem ketaminy. W wysokich stężeniach ketamina potencjalizuje receptory aktywowane przez GABA, a także udowodniono, że ketamina ma hamujący wpływ na absorpcję tego typu receptorów z IC50 = 45. Funkcjonalne znaczenie wpływu ketaminy na te typy receptorów jest niejasne; istnieje jednak teoretyczne wyjaśnienie pozytywnego efektu zapewnianego przez ten mechanizm działania, który polega na niwelowaniu halucynogennej potencji podczas stosowania ketaminy. Tak więc, jeśli z jakichś powodów genetycznych występuje mutacja kanałów i ketamina silniej wpływa na ten typ receptorów, wówczas nie może dojść do halucynacji podczas znieczulenia. Ketamina wiąże się również z receptorami muskarynowymi i nikotynowymi acetylocholiny (odpowiednio mAChR i nAChR).
Istnieją dowody na to, że ketamina wpływa na nośniki DA, a powinowactwo do receptorów D2 wynosi około 0,06-1, a sama substancja działa jako agonista tych receptorów z EC50 = 0,9 M, co wyjaśnia psychomimetyczne działanie ketaminy. Wiązanie ketaminy z receptorami 5-HT2 (powinowactwo do nich wynosi około 15) może być związane z przeciwbólowym działaniem substancji, a w badaniach poziom pozakomórkowej serotoniny w korze przedczołowej i jądrze grzbietowym rąbka u myszy jest znacznie zwiększony. Wreszcie, ketamina działa jako inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny, jednak fakt ten nie ma klinicznie znaczących skutków. Do tej pory opublikowano tylko jedno badanie dotyczące wpływu metabolitów ketaminy na receptory monoaminergiczne i nośniki, w którym norketamina miała powinowactwo do DA. Innym miejscem działania ketaminy jest receptor sigma. Istnieją dwa podtypy, choć kiedyś zakładano istnienie trzeciego podtypu. Ketamina wiąże się z obydwoma i ma powinowactwo IC50=15. Biorąc pod uwagę fakt, że aktywacja tego receptora jest obiecująca w kontekście terapii celowanej w leczeniu depresji, można przypuszczać, że badanie tych mechanizmów przyniesie pozytywne rezultaty w poszukiwaniu nowych metod wykorzystania ketaminy i jej działania.
Ponadto, działanie ketaminy na tego typu receptory może mieć pozytywny wpływ na neuroplastyczność. Istnieją badania opisujące wpływ ketaminy (w stężeniach od 30 do 300 µl) na indukcję tonicznej supresji przepływu kanałów sodowych w izolowanych miocytach komorowych świnek morskich. Może to być jeden z punktów zastosowania ketaminy jako środka miejscowo znieczulającego, jednak wymagane do tego stężenia są znacznie wyższe niż zwykłe stężenia terapeutyczne. Ketamina jest inhibitorem bramkowanych napięciem kanałów wapniowych typu L (VDCC), więc poprzez aktywację receptorów АМРА, a następnie zwiększone uwalnianie czynnika neurotroficznego mózgu i aktywację kompleksu rapamycyny, realizuje swoje działanie przeciwdepresyjne.
Efekty kliniczne ketaminy.
Jeśli chodzi o pożądane pozytywne skutki rekreacyjnego stosowania ketaminy, ma ona umiarkowane lub wyraźne działanie uspokajające. Niezwykle wyraźne efekty związane ze "spontanicznymi odczuciami cielesnymi", wraz ze wzrostem dawki, są niwelowane. Euforia po zażyciu ketaminy jest opisywana jako niewielka lub umiarkowana. Przy wysokich dawkach ogólna aktywność ruchowa i zdolności motoryczne są zakłócone, proporcjonalnie do wzrostu dawki pojawiają się efekty "optycznego poślizgu", zawroty głowy, poziom lęku zmniejsza się aż do jego całkowitego braku (jednak wraz ze wzrostem dawki poziom lęku może również wzrosnąć. U niektórych użytkowników poziom lęku może narastać nawet przy stosowaniu niskich dawek. Jest to wskazanie do przerwania stosowania).
Przy niskich i średnich dawkach występują efekty "myślenia koncepcyjnego", "wzmocnienia zanurzenia", "zwiększonej oceny muzyki" i "introspekcji". Pojawienie się różnych złudzeń dźwiękowych i optycznych jest również uważane za pozytywne przez użytkowników. "Egzystencjalna samorealizacja" i "Wzmocnienie duchowości" to subiektywne osobiste efekty ketaminy. Przy stosowaniu ketaminy ciśnienie krwi wzrasta średnio o 25%, a częstość akcji serca wzrasta o 20%, podobnie jak pojemność minutowa serca i zużycie tlenu przez mięsień sercowy. Pozytywny efekt inotropowy jest związany ze wzrostem wewnętrznego przepływu wapnia modulowanego przez cAMP. Ketamina może znacząco zwiększać ciśnienie w tętnicy płucnej, naczyniowy opór płucny i przeciek wewnątrzpłucny. Efekty hemodynamiczne ketaminy nie są zależne od dawki, a wielokrotne podawanie tej substancji powoduje mniejsze lub nawet przeciwne efekty. Prawdopodobnie mechanizm powyższych zmian wynika z faktu, że ketamina hamuje funkcję baroreceptorów poprzez wpływ na receptory NMDA jądra przewodzącego, a także z powodu współczulno-neuronalnego uwalniania noradrenaliny.
Negatywne niepożądane skutki rekreacyjnego stosowania ketaminy obejmują: wyraźną sedację aż do głębokiej głuchoty i śpiączki, całkowitą utratę kontroli nad zdolnościami motorycznymi i świadomością, nadmierne ślinienie się, nudności i wymioty, zmniejszenie libido, autonomii fizycznej, zaburzenia w oddawaniu moczu aż do całkowitej niemożności opróżnienia pęcherza moczowego (w niektórych przypadkach zapalenie pęcherza moczowego, wodonercze, dysuria, pojawienie się krwi w moczu i inne podobne patologie związane z układem moczowym, które są jedną z głównych form toksyczności ketaminy, zwłaszcza przy długotrwałym stosowaniu); występuje również depersonalizacja i derealizacja, częste déjà vu (niektórzy użytkownicy przypisują ten objaw pozytywnym efektom), niemożność logicznego i abstrakcyjnego myślenia, dezorientacja, niemożność skupienia się na konkretnym zadaniu, upośledzenie pamięci krótkotrwałej (przy dużych dawkach - całkowita amnezja wsteczna), tłumienie osobistych uprzedzeń, psychoza, synestezja, dezorientacja przestrzenna i czasowa, zniekształcenie poczucia czasu, wyraźne halucynacje słuchowe i wzrokowe (prawdziwe i fałszywe).
Halucynacje są najczęstsze i przy średnich i wysokich dawkach są opisywane jako jasne, szybko poruszające się kolorowe i złożone wzory geometryczne lub stałe kształty, fraktale i kolory, zorganizowane lub zdezorganizowane, bezstrukturalne lub strukturalne, znajdujące się daleko poza percepcją myśli użytkownika, może towarzyszyć hałas wizualny, jasne błyski, obrazy prawdziwych ludzi, przedmiotów. Podczas stosowania ketaminy może rozwinąć się uzależnienie, jednak jego potencjał jest dość niski i pozostaje na poziomie psychosomatycznym bez fizycznych objawów. Ponadto skutki uboczne stosowania ketaminy obejmują: reakcje anafilaktyczne (rzadko) i reakcje nadwrażliwości, anoreksję (przy długotrwałym stosowaniu), delirium, objaw "flashbulb", dysforię, bezsenność, podwójne widzenie, oczopląs, zwiększone napięcie mięśni szkieletowych i drgawki toniczno-kloniczne, zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe, bradykardię, arytmię, skurcz krtani, zwiększoną częstotliwość ruchów oddechowych (z dawkami indukcyjnymi).
Metody stosowania i dawki.
- Przy podawaniu doustnym dawki ketaminy wahają się od 1,5 mg/kg do 4 mg/kg. Taki sposób podawania pozwala uniknąć podrażnienia błony śluzowej nosa, bólu. Zaleca się stosowanie kapsułek (jeśli ketamina jest w postaci proszku). Czas działania po podaniu doustnym wynosi średnio 1-2 godziny, a początek działania rozpoczyna się stopniowo po 10-40 minutach.
- Po podaniu donosowym efekty pojawiają się po 5-15 minutach i trwają do dwóch godzin (średnio 1-1,5 godziny). Dzięki takiemu sposobowi podawania łatwo jest monitorować i kontrolować swój stan oraz częstotliwość stosowania. Dawka początkowa (niska) ketaminy to 0,2-0,8 mg/kg, dawka średnia to 0,8-1,5 mg/kg. Dawki powyżej 1,85 mg/kg są uważane za wysokie i zwiększają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, halucynacji, amnezji wstecznej i utraty przytomności z depresją oddechową.
- Przy podawaniu pozajelitowym (dożylnie i domięśniowo) dawki zaczynają się od 0,05 mg/kg i zapewniają szczególne subiektywne odczucia podczas tripu ketaminowego. Jednak w przypadku zwiększenia dawki istnieje ryzyko uzyskania znieczulenia ogólnego na końcu igły, które charakteryzuje się amnezją wsteczną i niezdolnością do przypomnienia sobie uczucia tripu ketaminowego, dlatego zaleca się dokładne miareczkowanie lub niską dawkę początkową.
Specjalne instrukcje, niebezpieczne interakcje z innymi substancjami.
Ketamina nie jest zalecana do użytku rekreacyjnego przez osoby z chorobami tarczycy, nerek, zaburzeniami psychicznymi, chorobami zakaźnymi, guzami mózgu lub stłuczeniami, przewlekłymi ciężkimi (lub umiarkowanymi) chorobami układu sercowo-naczyniowego, płuc, wątroby i nerek. Gdy ketamina jest stosowana razem z etanolem, fenotiazynami, lekami przeciwhistaminowymi, jakimikolwiek lekami nasennymi, może pogorszyć depresję ośrodkowego układu nerwowego, co zwiększa ryzyko rozwoju centralnej niewydolności oddechowej.
Niskie ryzyko w przypadku stosowania razem z ketaminą (lub wzmacniania efektów ketaminy): grzyby, LSD, DMT, DOx, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, konopie indyjskie, MXE, PCP, N20, MDMA, meskalina, DXM, SSRIS, kofeina.
Wysokie ryzyko w przypadku stosowania razem z ketaminą: Amfetaminy, kokaina, benzodiazepiny, IMAO.
Niezwykle wysokie ryzyko w przypadku stosowania razem z ketaminą: Alkohol, GHB/GBL, Opioidy, Tramadol.
U osób przyjmujących terapię hormonalną nie zaleca się rekreacyjnego stosowania ketaminy w żadnych dawkach ze względu na wysokie ryzyko wzrostu ciśnienia krwi. W niektórych przypadkach po przyjęciu dużej dawki ketaminy może wystąpić stan depresyjny, upośledzenie pamięci krótkotrwałej i długotrwałej (w tym werbalnej i wzrokowej). Ten deficyt poznawczy powraca na pewien czas bez terapii farmakologicznej. Bezwzględnymi przeciwwskazaniami do stosowania ketaminy są: ciężkie choroby układu sercowo-naczyniowego (na przykład niekontrolowane nadciśnienie lub niestabilna dławica piersiowa), niekontrolowana psychoza lub schizofrenia, ciąża w dowolnym okresie, ciężkie choroby wątroby (marskość wątroby, aktywne zapalenie wątroby o dowolnej etiologii, rak wątrobowokomórkowy itp.
Last edited by a moderator: