Em abril, a Seaport Therapeutics, empresa de biotecnologia sediada em Boston, lançou um projeto financiado por capital de risco no valor de US$ 100 milhões. O evento marcou a adesão de um número crescente de empresas que trabalham para otimizar as drogas psicodélicas para o tratamento de várias doenças mentais.
Os "psicodélicos de próxima geração" desenvolvidos visam superar algumas das limitações associadas ao uso de psicodélicos clássicos para terapia, como depressão ou transtornos por uso de substâncias.
Em maio, a Gilgamesh Pharmaceuticals, outra empresa que trabalha com esses psicodélicos, anunciou uma colaboração com a gigante farmacêutica AbbVie para desenvolver novas terapias para distúrbios de saúde mental.
A Gilgamesh receberá um pagamento inicial de US$ 65 milhões da AbbVie, e o potencial total do acordo pode chegar a US$ 1,95 bilhão em royalties e pagamentos de marcos, sinalizando um interesse crescente nessa área.
Os psicodélicos clássicos, como a psilocibina, encontrada nos "cogumelos mágicos", a dimetiltriptamina (DMT), o ingrediente ativo da bebida psicoativa sul-americana ayahuasca, e a dietilamida do ácido lisérgico (LSD), conhecida desde a década de 1960, já estão sendo testados como tratamentos para transtornos mentais.
"Há cinco anos, essa era uma área da ciência bastante incomum. Hoje, bilhões estão sendo investidos nessas iniciativas e centenas de empresas estão desenvolvendo novos medicamentos psicodélicos " - observa Sam Banister, cofundador e diretor científico da Psylo, uma empresa que trabalha com a próxima geração de psicodélicos.
O interesse crescente em psicodélicos se deve em grande parte à demanda significativa por soluções eficazes. A Organização Mundial da Saúde relata que 280 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de depressão, enquanto os antidepressivos comumente prescritos, como os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs), muitas vezes não são suficientemente eficazes.
O recente sucesso do Spravato (esketamina), um dos enantiômeros da cetamina, demonstrou a demanda por novas terapias. O medicamento foi aprovado pelo FDA para o tratamento da depressão em 2019 e, no ano passado, a Johnson & Johnson obteve US$ 689 milhões em vendas com ele.
"Há cinco anos, essa era uma área da ciência bastante incomum. Hoje, bilhões estão sendo investidos nessas iniciativas e centenas de empresas estão desenvolvendo novos medicamentos psicodélicos " - observa Sam Banister, cofundador e diretor científico da Psylo, uma empresa que trabalha com a próxima geração de psicodélicos.
O interesse crescente em psicodélicos se deve em grande parte à demanda significativa por soluções eficazes. A Organização Mundial da Saúde relata que 280 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de depressão, enquanto os antidepressivos comumente prescritos, como os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs), muitas vezes não são suficientemente eficazes.
O recente sucesso do Spravato (esketamina), um dos enantiômeros da cetamina, demonstrou a demanda por novas terapias. O medicamento foi aprovado pelo FDA para o tratamento da depressão em 2019 e, no ano passado, a Johnson & Johnson obteve US$ 689 milhões em vendas com ele.
No entanto, os efeitos psicoativos dessas substâncias levam a certas dificuldades. Por exemplo, criar um placebo confiável para estudos clínicos cegos pode ser difícil porque os pacientes teriam dificuldade em confundir uma pílula de açúcar com uma dose de LSD. Além disso, os pacientes precisam ser seriamente observados por várias horas enquanto estão sob a influência de drogas, o que torna esses estudos difíceis e caros.
Para evitar os problemas mencionados acima, algumas empresas estão modificando os psicodélicos para criar "viagens" mais curtas ou mais brandas que não exijam monitoramento intensivo do paciente. Outras, como a Seaport, estão redesenhando as moléculas para eliminar completamente seus efeitos psicodélicos e, ao mesmo tempo, manter a eficácia terapêutica.
"Muitos pacientes sentem ansiedade ao passar por essas viagens e não querem revisitar a experiência " - diz Aaron Koenig, diretor médico da Delix Therapeutics, sediada em Boston.
Para evitar os problemas mencionados acima, algumas empresas estão modificando os psicodélicos para criar "viagens" mais curtas ou mais brandas que não exijam monitoramento intensivo do paciente. Outras, como a Seaport, estão redesenhando as moléculas para eliminar completamente seus efeitos psicodélicos e, ao mesmo tempo, manter a eficácia terapêutica.
"Muitos pacientes sentem ansiedade ao passar por essas viagens e não querem revisitar a experiência " - diz Aaron Koenig, diretor médico da Delix Therapeutics, sediada em Boston.
Alguns pesquisadores acreditam que as experiências psicodélicas são importantes para obter melhorias de longo prazo na saúde mental, mas ainda não está claro se os efeitos terapêuticos podem ser mantidos sem as viagens necessárias. " Essa é uma questão que não foi respondida no campo " - afirma Andrew Kruegel, diretor científico e cofundador da Gilgamesh.
Banister observa que as empresas que desenvolvem psicodélicos de última geração estão adotando abordagens diferentes para otimizar suas moléculas.
"Minha observação é que cada empresa escolhe seu próprio caminho exclusivo" - diz ele. Isso pode ser devido não apenas à falta de consenso científico sobre o papel da viagem psicodélica, mas também demonstra a diversidade de abordagens em um campo que enfrentou um progresso farmacêutico limitado desde o advento dos SSRIs nas décadas de 1980 e 1990.
Os psicodélicos representam uma classe ampla e difusa de compostos. Seus efeitos psicoativos, incluindo alucinações e sensações de dissociação, variam muito, dependendo do tipo de composto e da dose.
Banister observa que as empresas que desenvolvem psicodélicos de última geração estão adotando abordagens diferentes para otimizar suas moléculas.
"Minha observação é que cada empresa escolhe seu próprio caminho exclusivo" - diz ele. Isso pode ser devido não apenas à falta de consenso científico sobre o papel da viagem psicodélica, mas também demonstra a diversidade de abordagens em um campo que enfrentou um progresso farmacêutico limitado desde o advento dos SSRIs nas décadas de 1980 e 1990.
Os psicodélicos representam uma classe ampla e difusa de compostos. Seus efeitos psicoativos, incluindo alucinações e sensações de dissociação, variam muito, dependendo do tipo de composto e da dose.
"Pode variar de uma leve sensação de euforia, semelhante aos efeitos do café, a uma experiência completa de LSD, em que você se sente conectado a algo divino", explica Jesper Christensen, químico medicinal da Universidade de Copenhague que está desenvolvendo psicodélicos de última geração em sua empresa Lophora.
Muitos psicodélicos têm estruturas moleculares semelhantes. A maioria deles ativa o receptor de serotonina 5-HT 2A, que parece desempenhar um papel importante em seus efeitos. Em contraste, a cetamina atua como antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), que geralmente é alvo de anestésicos.
O setor de drogas psicodélicas continua a crescer. " Registramos cerca de 150 projetos de desenvolvimento de medicamentos com base em vários psicodélicos " - afirma Jasparam Kaur, analista de negócios sênior da Roots Analysis, uma empresa de pesquisa com sede em Chandigarh, Índia.
De acordo com um relatório recente da Roots, as empresas desse campo arrecadaram mais de US$ 3,5 bilhões desde 2017, e a projeção é de que o mercado de psicodélicos terapêuticos possa chegar a US$ 6,7 bilhões até 2030.
Muitos psicodélicos têm estruturas moleculares semelhantes. A maioria deles ativa o receptor de serotonina 5-HT 2A, que parece desempenhar um papel importante em seus efeitos. Em contraste, a cetamina atua como antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), que geralmente é alvo de anestésicos.
O setor de drogas psicodélicas continua a crescer. " Registramos cerca de 150 projetos de desenvolvimento de medicamentos com base em vários psicodélicos " - afirma Jasparam Kaur, analista de negócios sênior da Roots Analysis, uma empresa de pesquisa com sede em Chandigarh, Índia.
De acordo com um relatório recente da Roots, as empresas desse campo arrecadaram mais de US$ 3,5 bilhões desde 2017, e a projeção é de que o mercado de psicodélicos terapêuticos possa chegar a US$ 6,7 bilhões até 2030.
Uma das pioneiras no campo dos psicodélicos clássicos é a Lykos Therapeutics de San Jose, Califórnia. A empresa concluiu dois testes clínicos de Fase 3 com 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA) para psicoterapia assistida por medicação para transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) e apresentou um pedido de investigação de novo medicamento ao FDA, que está sendo analisado. Embora o MDMA não seja um psicodélico tradicional, muitas vezes é considerado como tal.
Em segundo lugar está a Compass Pathways, de Londres, que está testando a psilocibina em dois ensaios de Fase 3 para depressão resistente ao tratamento, e a Mind Medicine, uma empresa de biotecnologia sediada em Nova York que, em março, publicou resultados positivos de Fase 2b para seu análogo de LSD MM120, indicado para o tratamento de transtorno de ansiedade generalizada. Ambos os medicamentos receberam o status de "terapia inovadora" da FDA.
Robert Malenka, da Universidade de Stanford, observa: "Estou entusiasmado com o potencial terapêutico dessas substâncias, mas, ao mesmo tempo, considero necessário tratá-las com cautela". Ele aponta a falta de dados científicos disponíveis sobre essas técnicas e acrescenta que "a evidência real da atividade terapêutica permanece limitada".
Em segundo lugar está a Compass Pathways, de Londres, que está testando a psilocibina em dois ensaios de Fase 3 para depressão resistente ao tratamento, e a Mind Medicine, uma empresa de biotecnologia sediada em Nova York que, em março, publicou resultados positivos de Fase 2b para seu análogo de LSD MM120, indicado para o tratamento de transtorno de ansiedade generalizada. Ambos os medicamentos receberam o status de "terapia inovadora" da FDA.
Robert Malenka, da Universidade de Stanford, observa: "Estou entusiasmado com o potencial terapêutico dessas substâncias, mas, ao mesmo tempo, considero necessário tratá-las com cautela". Ele aponta a falta de dados científicos disponíveis sobre essas técnicas e acrescenta que "a evidência real da atividade terapêutica permanece limitada".
Também há dúvidas sobre a relação custo-benefício, pois os pacientes precisam de supervisão rigorosa dos terapeutas durante o tratamento.
"Na Austrália, o custo da terapia com MDMA ou psilocibina para um único paciente pode custar cerca de 20.000 a 30.000 dólares australianos para um curso de tratamento que dura vários meses " - comenta Banister.
Questões semelhantes se aplicam à psilocibina, pois uma sessão terapêutica pode levar até oito horas.Isso se deve à necessidade de metabolizar a psilocibina no corpo para produzir psilocina, o ingrediente ativo que afeta o receptor 5-HT 2A.
A Cybin, com sede em Toronto, está desenvolvendo um análogo da psilocibina, o CYB003, que não requer ativação metabólica. Eles substituíram alguns dos átomos de hidrogênio da molécula pelo isótopo mais pesado, o deutério, que ajuda a retardar sua decomposição. O resultado é uma experiência psicodélica mais controlada: embora a droga ainda exija suporte psicoterapêutico, a sessão dura apenas de 4 a 6 horas.
A Cybin concluiu um estudo de Fase II do CYB003 para o tratamento de transtorno depressivo maior, usando doses mais baixas do que a psilocibina clássica. Em março, a empresa apresentou dados mostrando que o CYB003 proporcionou efeitos antidepressivos significativos e mais duradouros do que os dos SSRIs.
"Depois de quatro meses e meio, vimos que a maioria dos pacientes continua a responder e permanece em remissão " - afirma o diretor médico da Cybin, Amir Inamdar. O CYB003 recebeu o status de terapia inovadora e em breve iniciará os testes de Fase 3, com US$ 150 milhões arrecadados em março.
A Cybin também está trabalhando em um análogo da DMT, o CYB004. Quando administrado por via intravenosa, o DMT é metabolizado rapidamente e causa uma viagem intensa que dura menos de 20 minutos, o que pode não ser suficiente para um tratamento completo. Em contraste, uma única injeção de CYB004 induz uma viagem de 90 minutos, e a Cybin está prestes a começar a inscrever participantes para um teste de Fase II de um produto destinado ao tratamento de transtorno de ansiedade generalizada.
Outra preocupação é que alguns psicodélicos tradicionais também ativam o receptor 5-HT 2B, que está presente no tecido cardíaco e pode causar problemas cardíacos a longo prazo. A Lophora, uma empresa liderada por Christensen, está tentando resolver esse problema com seu composto LPH-5, um derivado de feniletilamina que apresenta alta seletividade para o 5-HT 2A em relação ao 5-HT 2B.
"Depois de quatro meses e meio, vimos que a maioria dos pacientes continua a responder e permanece em remissão " - afirma o diretor médico da Cybin, Amir Inamdar. O CYB003 recebeu o status de terapia inovadora e em breve iniciará os testes de Fase 3, com US$ 150 milhões arrecadados em março.
A Cybin também está trabalhando em um análogo da DMT, o CYB004. Quando administrado por via intravenosa, o DMT é metabolizado rapidamente e causa uma viagem intensa que dura menos de 20 minutos, o que pode não ser suficiente para um tratamento completo. Em contraste, uma única injeção de CYB004 induz uma viagem de 90 minutos, e a Cybin está prestes a começar a inscrever participantes para um teste de Fase II de um produto destinado ao tratamento de transtorno de ansiedade generalizada.
Outra preocupação é que alguns psicodélicos tradicionais também ativam o receptor 5-HT 2B, que está presente no tecido cardíaco e pode causar problemas cardíacos a longo prazo. A Lophora, uma empresa liderada por Christensen, está tentando resolver esse problema com seu composto LPH-5, um derivado de feniletilamina que apresenta alta seletividade para o 5-HT 2A em relação ao 5-HT 2B.
A empresa tem vários análogos que foram testados em diferentes receptores, e os resultados de experimentos em ratos mostram que o LPH-5 pode ter um efeito antidepressivo potente e sustentado. A Lophora planeja iniciar um estudo de fase I do LPH-5 para depressão resistente ao tratamento, usando eletroencefalografia para avaliar os efeitos da droga. Christensen acredita que as doses terapêuticas não devem induzir o tropeço em pacientes, com base em experimentos realizados com camundongos.
Algumas empresas acreditam que podem minimizar ou eliminar os efeitos psicoativos sem perder as propriedades terapêuticas. Por exemplo, a Gilgamesh aplica essa abordagem à cetamina, ao DMT e à psilocibina. No caso da cetamina, os efeitos dissociativos exigem o monitoramento do paciente. Portanto, a Gilgamesh desenvolveu um análogo da cetamina, o GM-1020, que não causa efeitos dissociativos e tem melhor biodisponibilidade oral do que a própria cetamina.
Após um bem-sucedido estudo de Fase 1 no ano passado, o GM-1020 começou a ser usado na Fase 2 em março para o tratamento do transtorno depressivo maior." Esperamos que os efeitos colaterais sejam limitados o suficiente para que o paciente possa usá-lo em casa ", diz Kruegel.
Algumas empresas acreditam que podem minimizar ou eliminar os efeitos psicoativos sem perder as propriedades terapêuticas. Por exemplo, a Gilgamesh aplica essa abordagem à cetamina, ao DMT e à psilocibina. No caso da cetamina, os efeitos dissociativos exigem o monitoramento do paciente. Portanto, a Gilgamesh desenvolveu um análogo da cetamina, o GM-1020, que não causa efeitos dissociativos e tem melhor biodisponibilidade oral do que a própria cetamina.
Após um bem-sucedido estudo de Fase 1 no ano passado, o GM-1020 começou a ser usado na Fase 2 em março para o tratamento do transtorno depressivo maior." Esperamos que os efeitos colaterais sejam limitados o suficiente para que o paciente possa usá-lo em casa ", diz Kruegel.
A Gilgamesh também está usando o aprendizado de máquina para analisar vídeos de camundongos em experimentos para avaliar com precisão seus movimentos. Eles usam sondas Neuropixels para monitorar a resposta de centenas de neurônios a medicamentos, o que proporciona maior resolução do que os eletroencefalogramas tradicionais.
A empresa também está desenvolvendo o GM-2505, um agonista 5-HT 2A que é estruturalmente semelhante à psilocibina e ao DMT. O GM-2505 concluiu os testes de Fase 1 no final do ano passado e planeja iniciar os testes de Fase 2 para o tratamento de transtorno depressivo maior este ano.
Os efeitos psicodélicos da droga duram de 60 a 90 minutos, dando aos pacientes tempo suficiente para "explorar o estado alterado de consciência necessário para a eficácia a longo prazo", de acordo com Kruegel. No entanto, isso atinge limites de controle aceitáveis para o sistema de saúde.
No entanto, a Gilgamesh também está investigando compostos não alucinógenos quanto à sua capacidade de afetar a neuroplasticidade. Esse processo se refere à capacidade do cérebro de se adaptar e reorganizar suas redes neurais. A empresa espera que seus compostos "neuroplastogênicos" possam manter a eficácia dos psicodélicos tradicionais, eliminar os efeitos alucinógenos e ser seguros para pacientes sem supervisão.
"Se isso funcionar, a absorção de tais terapias será muito mais fácil " - observa Kruegel, acrescentando que tais drogas podem ser usadas como qualquer outro medicamento.
Os análogos não alucinógenos dos psicodélicos também são seguros para pessoas com esquizofrenia ou demência, diz Kurt Rasmussen, CSO da Delix. Nos testes de fase 1 de seu medicamento DLX-001, que é um neuroplastogênio, os resultados não mostraram efeitos alucinógenos. Em animais de laboratório, o DLX-001 e outros neuroplastógenos da Delix estimulam o crescimento renovado de dendritos danificados, que são necessários para a comunicação dos neurônios.
Experimentos em animais também confirmaram que o DLX-001 ativa os receptores 5-HT 2A, mas não o 5-HT 2B, que está associado a riscos cardíacos. O medicamento está sendo preparado para testes de fase 2 para tratar a depressão até 2025.
A Seaport, sediada em Boston, também está desenvolvendo neuroplastógenos para tratar depressão e transtornos de ansiedade. " Nosso conceito se baseia no fato de que não é preciso experimentar uma viagem psicodélica para obter os efeitos benéficos desses agentes " - diz o fundador e presidente Steve Paul.
Um dos candidatos a medicamento da empresa é o análogo não alucinógeno do LSD, o SPT-348. Embora o próprio LSD seja um agonista 5-HT 2A, sua taxa de metabolismo no fígado varia de paciente para paciente, o que dificulta a determinação da dose ideal. Portanto, a Seaport associou seu análogo de LSD a um novo sistema de administração conhecido como Glyph para evitar o metabolismo no fígado. Por meio de um ligante especial, a droga se liga ao triglicerídeo, que é absorvido pelo sistema linfático intestinal, entrando na corrente sanguínea antes de liberar o ingrediente ativo.
Os ensaios clínicos com psicodélicos clássicos geralmente enfrentam o problema do placebo, mas o SPT-348 pode evitar essa dificuldade. "Como não temos experiência psicodélica, acho que essa oportunidade de fazer um estudo controlado por placebo seria útil ", enfatiza Paul.
Na Austrália, a Psylo usa modelos computacionais extensivamente para estudar a interação de centenas de milhões de moléculas com o receptor 5-HT 2A e desenvolveu milhares de candidatos em potencial com base nos dados. Seu principal composto não alucinógeno, o PSYLO-100X, não é derivado dos psicodélicos clássicos, e Banister prefere chamá-lo de "adjuvante dos psicodélicos". A empresa está atualmente realizando estudos de toxicologia, mas espera iniciar os testes de Fase I no futuro.
A Seaport, sediada em Boston, também está desenvolvendo neuroplastógenos para tratar depressão e transtornos de ansiedade. " Nosso conceito se baseia no fato de que não é preciso experimentar uma viagem psicodélica para obter os efeitos benéficos desses agentes " - diz o fundador e presidente Steve Paul.
Um dos candidatos a medicamento da empresa é o análogo não alucinógeno do LSD, o SPT-348. Embora o próprio LSD seja um agonista 5-HT 2A, sua taxa de metabolismo no fígado varia de paciente para paciente, o que dificulta a determinação da dose ideal. Portanto, a Seaport associou seu análogo de LSD a um novo sistema de administração conhecido como Glyph para evitar o metabolismo no fígado. Por meio de um ligante especial, a droga se liga ao triglicerídeo, que é absorvido pelo sistema linfático intestinal, entrando na corrente sanguínea antes de liberar o ingrediente ativo.
Os ensaios clínicos com psicodélicos clássicos geralmente enfrentam o problema do placebo, mas o SPT-348 pode evitar essa dificuldade. "Como não temos experiência psicodélica, acho que essa oportunidade de fazer um estudo controlado por placebo seria útil ", enfatiza Paul.
Na Austrália, a Psylo usa modelos computacionais extensivamente para estudar a interação de centenas de milhões de moléculas com o receptor 5-HT 2A e desenvolveu milhares de candidatos em potencial com base nos dados. Seu principal composto não alucinógeno, o PSYLO-100X, não é derivado dos psicodélicos clássicos, e Banister prefere chamá-lo de "adjuvante dos psicodélicos". A empresa está atualmente realizando estudos de toxicologia, mas espera iniciar os testes de Fase I no futuro.
Banister observa que os órgãos reguladores recentemente se tornaram mais abertos a testes clínicos com drogas psicodélicas, pois há cada vez mais evidências de que essas terapias podem ajudar os pacientes.
"Estamos vendo um aumento nos distúrbios de saúde mental exacerbados pela pandemia da COVID-19. Acredito que os psicodélicos merecem uma segunda chance " - disseSteffen Thirstrup, diretor médico da Agência Europeia de Medicamentos, em uma sessão on-line que resumiu as descobertas.
Nos próximos anos, os resultados dos testes clínicos dessas empresas poderão esclarecer a questão de saber se as drogas psicodélicas podem ter efeitos terapêuticos sem a necessidade de trip. Um resultado positivo poderia marcar um importante passo à frente na neurofarmacologia. Se forem bem-sucedidos, os resultados poderão ser realmente significativos.
"Estamos vendo um aumento nos distúrbios de saúde mental exacerbados pela pandemia da COVID-19. Acredito que os psicodélicos merecem uma segunda chance " - disseSteffen Thirstrup, diretor médico da Agência Europeia de Medicamentos, em uma sessão on-line que resumiu as descobertas.
Nos próximos anos, os resultados dos testes clínicos dessas empresas poderão esclarecer a questão de saber se as drogas psicodélicas podem ter efeitos terapêuticos sem a necessidade de trip. Um resultado positivo poderia marcar um importante passo à frente na neurofarmacologia. Se forem bem-sucedidos, os resultados poderão ser realmente significativos.
but i have feel that psychedelic have big potencial in tretman mental health,that is big 
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