Dorința compulsivă de a mânca, mânca și iar mânca după consumul de canabis, chiar dacă stomacul nu este de acord cu acest lucru, este atât un blestem, cât și o salvare. Totul depinde de scopul utilizării acestei plante. Iar mecanismul recent descoperit al acțiunii canabinoidelor asupra creierului s-a dovedit a fi paradoxal: apetitul indomabil este cauzat de stimularea neuronilor hipotalamici care formează de obicei senzația de sațietate. Și aici au fost implicați "invadatorii bacterieni" - mitocondriile.
Acest efect al canabisului, descris popular ca "pofta de mâncare", este bine cunoscut și este chiar utilizat în medicină pentru a crește apetitul pacienților care suferă de pierdere în greutate din cauza anorexiei dureroase sau a unui tratament deosebit de toxic împotriva cancerului. Substanțele psihoactive din canabis, canabinoidele, provoacă acest efect. Cea mai activă și studiată dintre acestea este terpenoidul delta-9-tetrahidrocannabinol sau THC. Acest canabinoid - sintetizat sub denumirea generică dronabinol - este cel aprobat pentru uz medical în Statele Unite, Canada și unele țări europene. Deoarece avantajele sale față de alte antiemetice și analgezice sunt discutabile, dronabinolul este prescris numai în cazuri de intoleranță la terapia standard.
În 2015, cercetătorii de la Universitatea Yale (SUA), conduși de Tamas Horvath, au descoperit paradoxalitatea acestor mecanisme: apetitul este trezit prin activarea unor circuite cerebrale a căror funcție normală este de a crea senzația de sațietate, dar nicidecum foamea incontrolabilă. Cu toate acestea, paradoxul s-a dovedit a fi doar exterior: un studiu efectuat pe o linie specială de șoareci modificați genetic a pus în lumină "piratarea" sistemului senzației de sațietate. Acesta a fost explicat printr-un mod complex de funcționare a unui grup special de neuroni hipotalamici care produc proopiomelanocortina, un precursor al unui număr de hormoni, inclusiv hormonul adrenocorticotropic, hormonii de stimulare a melanocitelor și opioidul endogen β-endorfina.
În 2015, cercetătorii de la Universitatea Yale (SUA), conduși de Tamas Horvath, au descoperit paradoxalitatea acestor mecanisme: apetitul este trezit prin activarea unor circuite cerebrale a căror funcție normală este de a crea senzația de sațietate, dar nicidecum foamea incontrolabilă. Cu toate acestea, paradoxul s-a dovedit a fi doar exterior: un studiu efectuat pe o linie specială de șoareci modificați genetic a pus în lumină "piratarea" sistemului senzației de sațietate. Acesta a fost explicat printr-un mod complex de funcționare a unui grup special de neuroni hipotalamici care produc proopiomelanocortina, un precursor al unui număr de hormoni, inclusiv hormonul adrenocorticotropic, hormonii de stimulare a melanocitelor și opioidul endogen β-endorfina.
Legătura centrală în reglarea apetitului
Reglarea centrală a apetitului este realizată de căile de semnalizare hipotalamice, predominant de nucleul arcuat. Hipotalamusul, datorită absenței locale a barierei hematoencefalice, integrează semnalele hormonale din sistemul digestiv, țesutul adipos și sistemul cerebral de recompensă și, în conformitate cu acestea, generează "comenzi" care slăbesc sau cresc metabolismul, motilitatea intestinală și apetitul. Celulele nucleului arcuat transmit semnale neuronilor de ordinul II din alte părți ale hipotalamusului, în special în nucleul paraventricular, unde sunt produși hormonii care reglează activitatea sistemului nervos simpatic și funcția glandei tiroide și a glandelor suprarenale.
În cadrul nucleului în formă de arc al hipotalamusului există două populații de neuroni care acționează în direcții diferite și mențin astfel echilibrul energetic al organismului (imaginea prezintă mecanismul molecular al menținerii acestui echilibru și al reglării apetitului).
Imaginea prezintă mecanismul molecular al menținerii acestui echilibru și al reglării apetitului. În cadrul nucleului în formă de arc al hipotalamusului există două populații de neuroni care acționează în direcții diferite și mențin astfel echilibrul energetic al organismului .
Reglarea centrală a apetitului este realizată de căile de semnalizare hipotalamice, predominant de nucleul arcuat. Hipotalamusul, datorită absenței locale a barierei hematoencefalice, integrează semnalele hormonale din sistemul digestiv, țesutul adipos și sistemul cerebral de recompensă și, în conformitate cu acestea, generează "comenzi" care slăbesc sau cresc metabolismul, motilitatea intestinală și apetitul. Celulele nucleului arcuat transmit semnale neuronilor de ordinul II din alte părți ale hipotalamusului, în special în nucleul paraventricular, unde sunt produși hormonii care reglează activitatea sistemului nervos simpatic și funcția glandei tiroide și a glandelor suprarenale.
În cadrul nucleului în formă de arc al hipotalamusului există două populații de neuroni care acționează în direcții diferite și mențin astfel echilibrul energetic al organismului (imaginea prezintă mecanismul molecular al menținerii acestui echilibru și al reglării apetitului).
Imaginea prezintă mecanismul molecular al menținerii acestui echilibru și al reglării apetitului. În cadrul nucleului în formă de arc al hipotalamusului există două populații de neuroni care acționează în direcții diferite și mențin astfel echilibrul energetic al organismului .
- Neuronii care produc peptide orexigenice care stimulează apetitul și scad rata metabolică și cheltuielile energetice sunt proteina de tip agouti și neuropeptida Y (peptida predominantă a SNC).
- Neuronii care produc neuropeptide anorexigene de suprimare a apetitului sunt proopiomelanocortina și transcripția reglată de cocaină și amfetamină. Se cunosc încă puține lucruri despre transcriptul reglat de cocaină și amfetamină. Aceasta pare a fi un psihostimulant endogen, cu efect similar amfetaminei și cocainei, și o țintă potențială pentru terapia dependenței. Mutațiile genei CARTPT au fost legate de o înclinație spre alcoolism. Se consideră că CARTPT joacă un rol-cheie în modularea activității căii mezolimbice a dopaminei din sistemul cerebral de recompensă. S-ademonstrat că această peptidă reduce apetitul și rata de acumulare a grăsimilor, iar o scădere a activității sale în hipotalamusul animalelor (în depresie, de exemplu) duce la lăcomie și obezitate.
Legătura periferică în reglarea apetitului
Se consideră că principalii modulatori periferici ai comportamentului alimentar sunt hormonii insulină, leptină și grelină, care au influență dirijată diferit asupra activității neuronilor hipotalamici.
Leptina - este secretată de celulele țesutului adipos la ingerarea alimentelor, proporțional cu cantitatea de grăsime din organism, și reduce apetitul.
Insulina - este secretată de celulele β ale insulelor Langerhans ale pancreasului după masă. Acțiunea periferică a insulinei este anabolică și anti-catabolică: crește sinteza grăsimilor și proteinelor, crește intrarea glucozei în celule (scăzând nivelul acesteia în sânge), stimulează formarea glicogenului din glucoză și inhibă descompunerea glicogenului și a grăsimilor. Efectul central al insulinei, dimpotrivă, este catabolic - reduce apetitul, deplasând balanța energetică spre partea de "cheltuieli".
Atât leptina, cât și insulina interacționează cu ambele populații neuronale: inhibă celulele NP-y/APB ourexigenice și activează celulele POMC/CART condiționat anorexigenice (a se vedea figura cu diagrama moleculară). Leptina, în plus, reduce ieșirea mediatorului inhibitor GABA din axonii în contact cu neuronii POMC. Toate acestea conduc de obicei la un efect anorexigen - suprimarea apetitului.
Celulele GI sintetizează o serie de hormoni anorexigeni și o singură peptidă de stimulare a apetitului, grelina (hormonul foamei). Aceasta este produsă de pereții stomacului și intestinului subțire în timpul înfometării, iar în creier interacționează cu receptorii hormonului de creștere (GHSR1a) și stimulează secreția acestuia, fapt pentru care a fost denumită: inductor al eliberării hormonului de creștere (ghrelin). În nucleul arcuat al hipotalamusului, ghrelina excită neuronii NP-y/APB, împingându-i pe oameni să mănânce și, de asemenea, mediază plăcerea alcoolului și a mâncării delicioase.
Puncte de aplicare a canabinoizilor în această schemă
După cum am constatat, consecința stimulării neuronilor POMC este scăderea apetitului, iar cea a neuronilor APB este creșterea apetitului. Prin urmare, ar fi logic să explicăm fenomenul "poftei de mâncare" după consumul de marijuana prin inhibarea primei populații celulare și/sau activarea celei de-a doua. Cu toateacestea, un studiu recent realizat de grupul lui Tamas Horvath a constatat că, în realitate, canabisul acționează exact invers: foamea la persoanele bine hrănite este provocată de activarea neuronilor POMC, în timp ce celulele APB sunt "silențioase".
Pe baza dovezilor colectate, autorii lucrării au propus o schemă de excitare a neuronilor POMC de către canabinoizi, incluzând două căi.
Se consideră că principalii modulatori periferici ai comportamentului alimentar sunt hormonii insulină, leptină și grelină, care au influență dirijată diferit asupra activității neuronilor hipotalamici.
Leptina - este secretată de celulele țesutului adipos la ingerarea alimentelor, proporțional cu cantitatea de grăsime din organism, și reduce apetitul.
Insulina - este secretată de celulele β ale insulelor Langerhans ale pancreasului după masă. Acțiunea periferică a insulinei este anabolică și anti-catabolică: crește sinteza grăsimilor și proteinelor, crește intrarea glucozei în celule (scăzând nivelul acesteia în sânge), stimulează formarea glicogenului din glucoză și inhibă descompunerea glicogenului și a grăsimilor. Efectul central al insulinei, dimpotrivă, este catabolic - reduce apetitul, deplasând balanța energetică spre partea de "cheltuieli".
Atât leptina, cât și insulina interacționează cu ambele populații neuronale: inhibă celulele NP-y/APB ourexigenice și activează celulele POMC/CART condiționat anorexigenice (a se vedea figura cu diagrama moleculară). Leptina, în plus, reduce ieșirea mediatorului inhibitor GABA din axonii în contact cu neuronii POMC. Toate acestea conduc de obicei la un efect anorexigen - suprimarea apetitului.
Celulele GI sintetizează o serie de hormoni anorexigeni și o singură peptidă de stimulare a apetitului, grelina (hormonul foamei). Aceasta este produsă de pereții stomacului și intestinului subțire în timpul înfometării, iar în creier interacționează cu receptorii hormonului de creștere (GHSR1a) și stimulează secreția acestuia, fapt pentru care a fost denumită: inductor al eliberării hormonului de creștere (ghrelin). În nucleul arcuat al hipotalamusului, ghrelina excită neuronii NP-y/APB, împingându-i pe oameni să mănânce și, de asemenea, mediază plăcerea alcoolului și a mâncării delicioase.
Puncte de aplicare a canabinoizilor în această schemă
După cum am constatat, consecința stimulării neuronilor POMC este scăderea apetitului, iar cea a neuronilor APB este creșterea apetitului. Prin urmare, ar fi logic să explicăm fenomenul "poftei de mâncare" după consumul de marijuana prin inhibarea primei populații celulare și/sau activarea celei de-a doua. Cu toateacestea, un studiu recent realizat de grupul lui Tamas Horvath a constatat că, în realitate, canabisul acționează exact invers: foamea la persoanele bine hrănite este provocată de activarea neuronilor POMC, în timp ce celulele APB sunt "silențioase".
Pe baza dovezilor colectate, autorii lucrării au propus o schemă de excitare a neuronilor POMC de către canabinoizi, incluzând două căi.
- Calea presinaptică: Atunci când canabinoizii interacționează cu receptorii CB1R ai axonilor care formează sinapse cu neuronii POMC, eliberarea neurotransmițătorului inhibitor GABA din neuronii presinaptici (de exemplu, celulele APB) este blocată. Ca urmare, neuronii POMC pot deveni excitați.
- Calea mitocondrială (nouă și de bază): atunci când canabinoizii interacționează cu receptorii CB1R ai neuronilor POMC mitocondriali, respirația mitocondrială este stimulată, se produc specii reactive de oxigen (ROS) și crește expresia proteinei mitocondriale de decuplare 2 (RB2, UCP2). Această proteină este cea care este implicată în reglarea producției de AFC și a comportamentului alimentar.
Dar de ce, în acest caz, celulele secretă β-endorfină? Faptul este că α-MSH și β-endorfina cu acțiune opusă sunt codificate de aceeași genă Pomc, deoarece sunt formate prin conversii posttranslaționale din aceeași peptidă POMC. Nivelurile de expresie genică ale celor două convertaze care realizează această formare nu diferă atunci când canabinoidele se leagă de receptorii CB1R.
Aparent, α-MSH și β-endorfina sunt de asemenea produse în cantități egale în acest caz, dar sunt secretate selectiv de neuronii POMC. Tamas Horvath și colegii săi au arătat că aproximativ 35% din mugurii neuronali POMC care formează sinapse cu neuronii din nucleul paraventricular conțin vezicule secretoare cu α-MSH sau β-endorfină. Adică, aceste peptide sunt produse sincron și în cantități egale, dar sunt stocate separat și, cel mai important, secretate de neuronii POMC sub controlul diferitelor semnale. RB2 sub influența canabinoizilor "schimbă săgeata" de la calea de secreție a α-MSH, care reduce pofta de mâncare, la calea de secreție a β-endorfinei, care provoacă o poftă de mâncare irezistibilă (și posibil obezitate).
Nu se știe încă dacă efectul descris al PB2 este unic pentru populația de neuroni POMC, deoarece s-a demonstrat anterior că această proteină este produsă și de multe alte celule din sistemul nervos. De asemenea, nu se știe dacă neuronii din alte regiuni ale creierului răspund la canabinoizi exact în același mod. Echipa de la Yale s-a concentrat în special pe mâncatul necontrolat mediat de CB1R al animalelor sătule, care este exact ceea ce fac iubitorii de canabinoizi. Este posibil ca neuronii hipotalamici POMC să fie, de asemenea, implicați în dezvoltarea altor simptome asociate consumului de marijuana.
Concluzie
Astfel, în mod paradoxal, neuronii care în mod normal induc un sentiment de sațietate devin forța motrice a consumului de alimente sub influența THC. Canabisul activează bulbul olfactiv din creier (departamentul responsabil de recunoașterea mirosurilor), ceea ce duce la mirosuri mai bune și mai puternice ale alimentelor. THC acționează, de asemenea, asupra receptorilor dintr-o zonă a creierului numită nucleu adiacent, care crește eliberarea neurotransmițătorului dopamină. Eliberarea de dopamină crește senzația de plăcere provocată de consumul de droguri. Creierul eliberează în mod natural dopamină atunci când mâncăm alimente plăcute, dar atunci când THC este prezent, organismul dumneavoastră obține o eliberare suplimentară de dopamină din ceea ce mâncați.
THC interacționează, de asemenea, cu receptorii CB1 din hipotalamus pentru a elibera un hormon numit grelină, un hormon care stimulează pofta de mâncare și care accelerează digestia. Nu numai că THC stimulează acest hormon, dar ghrelina este, de asemenea, responsabilă de crearea senzației de foame, care joacă un rol în metabolismul carbohidraților, ceea ce oamenii de știință presupun că este motivul pentru care THC vă face să simțiți foame și să poftiți la substanțe bogate în carbohidrați.
Aparent, α-MSH și β-endorfina sunt de asemenea produse în cantități egale în acest caz, dar sunt secretate selectiv de neuronii POMC. Tamas Horvath și colegii săi au arătat că aproximativ 35% din mugurii neuronali POMC care formează sinapse cu neuronii din nucleul paraventricular conțin vezicule secretoare cu α-MSH sau β-endorfină. Adică, aceste peptide sunt produse sincron și în cantități egale, dar sunt stocate separat și, cel mai important, secretate de neuronii POMC sub controlul diferitelor semnale. RB2 sub influența canabinoizilor "schimbă săgeata" de la calea de secreție a α-MSH, care reduce pofta de mâncare, la calea de secreție a β-endorfinei, care provoacă o poftă de mâncare irezistibilă (și posibil obezitate).
Nu se știe încă dacă efectul descris al PB2 este unic pentru populația de neuroni POMC, deoarece s-a demonstrat anterior că această proteină este produsă și de multe alte celule din sistemul nervos. De asemenea, nu se știe dacă neuronii din alte regiuni ale creierului răspund la canabinoizi exact în același mod. Echipa de la Yale s-a concentrat în special pe mâncatul necontrolat mediat de CB1R al animalelor sătule, care este exact ceea ce fac iubitorii de canabinoizi. Este posibil ca neuronii hipotalamici POMC să fie, de asemenea, implicați în dezvoltarea altor simptome asociate consumului de marijuana.
Concluzie
Astfel, în mod paradoxal, neuronii care în mod normal induc un sentiment de sațietate devin forța motrice a consumului de alimente sub influența THC. Canabisul activează bulbul olfactiv din creier (departamentul responsabil de recunoașterea mirosurilor), ceea ce duce la mirosuri mai bune și mai puternice ale alimentelor. THC acționează, de asemenea, asupra receptorilor dintr-o zonă a creierului numită nucleu adiacent, care crește eliberarea neurotransmițătorului dopamină. Eliberarea de dopamină crește senzația de plăcere provocată de consumul de droguri. Creierul eliberează în mod natural dopamină atunci când mâncăm alimente plăcute, dar atunci când THC este prezent, organismul dumneavoastră obține o eliberare suplimentară de dopamină din ceea ce mâncați.
THC interacționează, de asemenea, cu receptorii CB1 din hipotalamus pentru a elibera un hormon numit grelină, un hormon care stimulează pofta de mâncare și care accelerează digestia. Nu numai că THC stimulează acest hormon, dar ghrelina este, de asemenea, responsabilă de crearea senzației de foame, care joacă un rol în metabolismul carbohidraților, ceea ce oamenii de știință presupun că este motivul pentru care THC vă face să simțiți foame și să poftiți la substanțe bogate în carbohidrați.