Навязчивое желание есть, есть и еще раз есть после употребления каннабиса, даже если желудок не согласен с этим, является одновременно и проклятием, и спасением. Все зависит от цели употребления этого растения. А недавно открытый механизм действия каннабиноидов на мозг оказался парадоксальным: неукротимый аппетит вызывается стимуляцией нейронов гипоталамуса, которые обычно формируют чувство сытости. И здесь тоже оказались замешаны "бактериальные захватчики" - митохондрии.
Этот эффект каннабиса, который в народе называют "мунши", хорошо известен и даже используется в медицине для повышения аппетита у пациентов, страдающих от потери веса в результате болезненной анорексии или особо токсичного лечения рака. Этот эффект вызывают содержащиеся в конопле психоактивные вещества - каннабиноиды. Наиболее активным и изученным из них является терпеноид дельта-9-тетрагидроканнабинол, или ТГК. Именно этот каннабиноид - синтетический под общим названием дронабинол - одобрен для медицинского применения в США, Канаде и некоторых европейских странах. Поскольку его преимущества перед другими противорвотными и обезболивающими средствами сомнительны, дронабинол назначают только в случаях непереносимости стандартной терапии.
В 2015 году исследователи из Йельского университета (США) под руководством Тамаша Хорвата раскрыли парадоксальность этих механизмов: аппетит пробуждается за счет активации мозговых цепей, нормальная функция которых - создавать ощущение сытости, но никак не неконтролируемого голода. Однако парадокс оказался лишь внешним: исследование, проведенное на особой линии генетически модифицированных мышей, пролило свет на "взлом" системы чувства сытости. Это объяснялось сложным режимом работы особой группы гипоталамических нейронов, вырабатывающих проопиомеланокортин - предшественник целого ряда гормонов, включая адренокортикотропный гормон, меланоцит-стимулирующий гормон и эндогенный опиоид β-эндорфин.
В 2015 году исследователи из Йельского университета (США) под руководством Тамаша Хорвата раскрыли парадоксальность этих механизмов: аппетит пробуждается за счет активации мозговых цепей, нормальная функция которых - создавать ощущение сытости, но никак не неконтролируемого голода. Однако парадокс оказался лишь внешним: исследование, проведенное на особой линии генетически модифицированных мышей, пролило свет на "взлом" системы чувства сытости. Это объяснялось сложным режимом работы особой группы гипоталамических нейронов, вырабатывающих проопиомеланокортин - предшественник целого ряда гормонов, включая адренокортикотропный гормон, меланоцит-стимулирующий гормон и эндогенный опиоид β-эндорфин.
Центральное звено в регуляции аппетита
Центральную регуляцию аппетита осуществляют сигнальные пути гипоталамуса, преимущественно аркуатного ядра. Гипоталамус, благодаря локальному отсутствию гематоэнцефалического барьера, интегрирует гормональные сигналы от пищеварительной системы, жировой ткани и системы вознаграждения мозга и в соответствии с ними вырабатывает "команды", ослабляющие или усиливающие метаболизм, моторику кишечника и аппетит. Клетки дугообразного ядра передают сигналы нейронам II порядка в других частях гипоталамуса, особенно в паравентрикулярном ядре, где вырабатываются гормоны, регулирующие деятельность симпатической нервной системы, функцию щитовидной железы и надпочечников.
В дугообразном ядре гипоталамуса есть две популяции нейронов, которые действуют в разных направлениях и таким образом поддерживают энергетический баланс организма (на рисунке показан молекулярный механизм поддержания этого баланса и регуляции аппетита).
На рисунке показан молекулярный механизм поддержания этого баланса и регуляции аппетита. Внутри дугообразного ядра гипоталамуса есть две популяции нейронов, которые действуют в разных направлениях и таким образом поддерживают энергетический баланс организма .
Центральную регуляцию аппетита осуществляют сигнальные пути гипоталамуса, преимущественно аркуатного ядра. Гипоталамус, благодаря локальному отсутствию гематоэнцефалического барьера, интегрирует гормональные сигналы от пищеварительной системы, жировой ткани и системы вознаграждения мозга и в соответствии с ними вырабатывает "команды", ослабляющие или усиливающие метаболизм, моторику кишечника и аппетит. Клетки дугообразного ядра передают сигналы нейронам II порядка в других частях гипоталамуса, особенно в паравентрикулярном ядре, где вырабатываются гормоны, регулирующие деятельность симпатической нервной системы, функцию щитовидной железы и надпочечников.
В дугообразном ядре гипоталамуса есть две популяции нейронов, которые действуют в разных направлениях и таким образом поддерживают энергетический баланс организма (на рисунке показан молекулярный механизм поддержания этого баланса и регуляции аппетита).
На рисунке показан молекулярный механизм поддержания этого баланса и регуляции аппетита. Внутри дугообразного ядра гипоталамуса есть две популяции нейронов, которые действуют в разных направлениях и таким образом поддерживают энергетический баланс организма .
- Нейроны, вырабатывающие орексигенные пептиды, стимулирующие аппетит и снижающие скорость метаболизма и энергозатраты, - это агути-подобный белок и нейропептид Y (преобладающий пептид ЦНС).
- Нейроны, вырабатывающие анорексигенные нейропептиды, подавляющие аппетит, - это проопиомеланокортин и кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт. О транскрипте, регулируемом кокаином-амфетамином, пока известно немного. По-видимому, он является эндогенным психостимулятором, сходным по действию с амфетамином и кокаином, и потенциальной мишенью для лечения зависимости. Мутации в гене CARTPT связаны со склонностью к алкоголизму. Считается, что CARTPT играет ключевую роль в модуляции активности мезолимбического дофаминового пути в системе вознаграждения мозга. Было показано, что этот пептид снижает аппетит и скорость накопления жира, а снижение его активности в гипоталамусе животных (например, при депрессии) приводит к обжорству и ожирению.
Периферическое звено в регуляции аппетита
Считается, что основными периферическими модуляторами пищевого поведения являются гормоны инсулин, лептин и грелин, которые оказывают разнонаправленное влияние на активность нейронов гипоталамуса.
Лептин - выделяется клетками жировой ткани при поступлении пищи, пропорционально количеству жира в организме, и снижает аппетит.
Инсулин - выделяется β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы после приема пищи. Периферическое действие инсулина носит анаболический и антикатаболический характер: он усиливает синтез жиров и белков, увеличивает поступление глюкозы в клетки (снижая ее уровень в крови), стимулирует образование гликогена из глюкозы и тормозит распад гликогена и жиров. Центральный эффект инсулина, напротив, катаболический - он снижает аппетит, сдвигая энергетический баланс в сторону "расхода".
И лептин, и инсулин взаимодействуют с обеими популяциями нейронов: они подавляют урексигенные NP-y/APB-клетки и активируют условно анорексигенные POMC/CART-клетки (см. рисунок с молекулярной диаграммой). Лептин, кроме того, снижает выход тормозного медиатора ГАМК из аксонов, контактирующих с нейронами POMC. Все это обычно приводит к анорексигенному эффекту - подавлению аппетита.
Клетки ЖКТ синтезируют ряд анорексигенных гормонов и только один пептид, стимулирующий аппетит, - грелин (гормон голода). Он вырабатывается стенками желудка и тонкой кишки во время голодания, а в мозге взаимодействует с рецепторами гормона роста (GHSR1a) и стимулирует его секрецию, за что и получил свое название: индуцирующий высвобождение гормона роста (грелин). В аркуатном ядре гипоталамуса грелин возбуждает NP-y/APB-нейроны, подталкивая человека к еде, а также опосредует удовольствие от алкоголя и вкусной еды.
Точки приложения каннабиноидов в этой схеме
Как мы выяснили, следствием стимуляции POMC-нейронов является снижение аппетита, а APB-нейронов - его повышение. Поэтому было бы логично объяснить феномен "аппетита" после употребления марихуаны ингибированием первой популяции клеток и/или активацией второй. Однако недавнее исследование, проведенное группой Тамаша Хорвата, показало, что в действительности каннабис действует ровно наоборот: голод у сытых людей провоцируется активацией нейронов POMC, в то время как клетки APB "молчат".
На основании собранных данных авторы работы предложили схему возбуждения нейронов POMC каннабиноидами, включающую два пути.
Считается, что основными периферическими модуляторами пищевого поведения являются гормоны инсулин, лептин и грелин, которые оказывают разнонаправленное влияние на активность нейронов гипоталамуса.
Лептин - выделяется клетками жировой ткани при поступлении пищи, пропорционально количеству жира в организме, и снижает аппетит.
Инсулин - выделяется β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы после приема пищи. Периферическое действие инсулина носит анаболический и антикатаболический характер: он усиливает синтез жиров и белков, увеличивает поступление глюкозы в клетки (снижая ее уровень в крови), стимулирует образование гликогена из глюкозы и тормозит распад гликогена и жиров. Центральный эффект инсулина, напротив, катаболический - он снижает аппетит, сдвигая энергетический баланс в сторону "расхода".
И лептин, и инсулин взаимодействуют с обеими популяциями нейронов: они подавляют урексигенные NP-y/APB-клетки и активируют условно анорексигенные POMC/CART-клетки (см. рисунок с молекулярной диаграммой). Лептин, кроме того, снижает выход тормозного медиатора ГАМК из аксонов, контактирующих с нейронами POMC. Все это обычно приводит к анорексигенному эффекту - подавлению аппетита.
Клетки ЖКТ синтезируют ряд анорексигенных гормонов и только один пептид, стимулирующий аппетит, - грелин (гормон голода). Он вырабатывается стенками желудка и тонкой кишки во время голодания, а в мозге взаимодействует с рецепторами гормона роста (GHSR1a) и стимулирует его секрецию, за что и получил свое название: индуцирующий высвобождение гормона роста (грелин). В аркуатном ядре гипоталамуса грелин возбуждает NP-y/APB-нейроны, подталкивая человека к еде, а также опосредует удовольствие от алкоголя и вкусной еды.
Точки приложения каннабиноидов в этой схеме
Как мы выяснили, следствием стимуляции POMC-нейронов является снижение аппетита, а APB-нейронов - его повышение. Поэтому было бы логично объяснить феномен "аппетита" после употребления марихуаны ингибированием первой популяции клеток и/или активацией второй. Однако недавнее исследование, проведенное группой Тамаша Хорвата, показало, что в действительности каннабис действует ровно наоборот: голод у сытых людей провоцируется активацией нейронов POMC, в то время как клетки APB "молчат".
На основании собранных данных авторы работы предложили схему возбуждения нейронов POMC каннабиноидами, включающую два пути.
- Пресинаптический путь: При взаимодействии каннабиноидов с CB1R-рецепторами аксонов, образующих синапсы с нейронами ПОМК, блокируется высвобождение тормозного нейротрансмиттера ГАМК из пресинаптических нейронов (например, клеток APB). В результате нейроны POMC могут возбуждаться.
- Митохондриальный путь (новый и основной): при взаимодействии каннабиноидов с CB1R-рецепторами митохондриальных нейронов ПОМК стимулируется митохондриальное дыхание, вырабатываются реактивные формы кислорода (ROS) и повышается экспрессия митохондриального белка-расщепителя 2 (RB2, UCP2). Именно этот белок участвует в регуляции выработки АФК и пищевого поведения.
Но почему в этом случае клетки выделяют β-эндорфин? Дело в том, что противоположно действующие α-МСГ и β-эндорфин кодируются одним и тем же геном Pomc, поскольку образуются путем посттрансляционных превращений из одного и того же пептида POMC. Уровни экспрессии генов двух конвертаз, осуществляющих это образование, не различаются, когда каннабиноиды связываются с рецепторами CB1R.
По-видимому, α-MSH и β-эндорфин в этом случае также вырабатываются в равных количествах, но секретируются нейронами POMC избирательно. Тамас Хорват и его коллеги показали, что около 35 % почек нейронов POMC, образующих синапсы с нейронами паравентрикулярного ядра, содержат секреторные везикулы с α-MSH или β-эндорфином. То есть эти пептиды вырабатываются синхронно и в равных количествах, но хранятся отдельно, а главное, секретируются нейронами ПОМК под контролем разных сигналов. РБ2 под воздействием каннабиноидов "переводит стрелку" с пути секреции снижающего аппетит α-МСГ на путь секреции β-эндорфина, что вызывает непреодолимое ущелье (и, возможно, ожирение).
Пока неизвестно, является ли описанный эффект РБ2 уникальным для популяции нейронов POMC, поскольку ранее было показано, что этот белок вырабатывается и многими другими клетками нервной системы. Также неизвестно, реагируют ли нейроны в других областях мозга на каннабиноиды точно таким же образом. Команда из Йельского университета сосредоточилась именно на CB1R-опосредованном неконтролируемом поедании сытых животных, что как раз и делают любители каннабиноидов. Возможно, гипоталамические нейроны POMC участвуют и в развитии других симптомов, связанных с употреблением марихуаны.
Заключение
Таким образом, парадоксальным образом нейроны, которые в норме вызывают чувство сытости, под воздействием ТГК становятся движущей силой потребления пищи. Каннабис активирует обонятельную луковицу в мозге (отдел, отвечающий за распознавание запахов), что приводит к тому, что пища лучше и сильнее пахнет. ТГК также воздействует на рецепторы в области мозга, называемой прилежащим ядром, что усиливает выделение нейромедиатора дофамина. Выброс дофамина усиливает чувство удовольствия от еды. Мозг естественным образом выделяет дофамин, когда мы едим приятную пищу, но при наличии ТГК организм получает дополнительный выброс дофамина.
ТГК также взаимодействует с рецепторами CB1 в гипоталамусе, что приводит к высвобождению гормона грелина - гормона, стимулирующего аппетит и ускоряющего процесс пищеварения. Мало того, что ТГК стимулирует этот гормон, грелин также отвечает за возникновение чувства голода, что играет роль в углеводном обмене, и ученые предполагают, что именно поэтому ТГК вызывает чувство голода и тягу к веществам, богатым углеводами.
По-видимому, α-MSH и β-эндорфин в этом случае также вырабатываются в равных количествах, но секретируются нейронами POMC избирательно. Тамас Хорват и его коллеги показали, что около 35 % почек нейронов POMC, образующих синапсы с нейронами паравентрикулярного ядра, содержат секреторные везикулы с α-MSH или β-эндорфином. То есть эти пептиды вырабатываются синхронно и в равных количествах, но хранятся отдельно, а главное, секретируются нейронами ПОМК под контролем разных сигналов. РБ2 под воздействием каннабиноидов "переводит стрелку" с пути секреции снижающего аппетит α-МСГ на путь секреции β-эндорфина, что вызывает непреодолимое ущелье (и, возможно, ожирение).
Пока неизвестно, является ли описанный эффект РБ2 уникальным для популяции нейронов POMC, поскольку ранее было показано, что этот белок вырабатывается и многими другими клетками нервной системы. Также неизвестно, реагируют ли нейроны в других областях мозга на каннабиноиды точно таким же образом. Команда из Йельского университета сосредоточилась именно на CB1R-опосредованном неконтролируемом поедании сытых животных, что как раз и делают любители каннабиноидов. Возможно, гипоталамические нейроны POMC участвуют и в развитии других симптомов, связанных с употреблением марихуаны.
Заключение
Таким образом, парадоксальным образом нейроны, которые в норме вызывают чувство сытости, под воздействием ТГК становятся движущей силой потребления пищи. Каннабис активирует обонятельную луковицу в мозге (отдел, отвечающий за распознавание запахов), что приводит к тому, что пища лучше и сильнее пахнет. ТГК также воздействует на рецепторы в области мозга, называемой прилежащим ядром, что усиливает выделение нейромедиатора дофамина. Выброс дофамина усиливает чувство удовольствия от еды. Мозг естественным образом выделяет дофамин, когда мы едим приятную пищу, но при наличии ТГК организм получает дополнительный выброс дофамина.
ТГК также взаимодействует с рецепторами CB1 в гипоталамусе, что приводит к высвобождению гормона грелина - гормона, стимулирующего аппетит и ускоряющего процесс пищеварения. Мало того, что ТГК стимулирует этот гормон, грелин также отвечает за возникновение чувства голода, что играет роль в углеводном обмене, и ученые предполагают, что именно поэтому ТГК вызывает чувство голода и тягу к веществам, богатым углеводами.