Abstrakt: V knihe sú uvedené informácie o chemických látkach, ktoré sa používajú v chemickom priemysle.
U ľudí, ktorí zneužívajú psychoaktívne látky, je zvýšené riziko vzniku metabolických porúch a cukrovky. Je to v dôsledku zvýšeného nepriameho poškodenia buniek spôsobeného metabolitmi látky, v dôsledku dysfunkčných zmien sekrečného aparátu b-buniek a čiastočne v dôsledku vzniku endotelovej dysfunkcie, ktorá sa vyskytuje u pacientov s prítomnou arteriálnou hypertenziou pri užívaní mefedronu, čo vedie k štrukturálnym a funkčným zmenám cievnej steny. V nedávnej štúdii vykonanej v Španielsku sa zistilo, že 21 % z 253 epizód ketoacidotickej diabetickej kómy súviselo s užívaním psychoaktívnych látok (MDMA, amfetamín, kokaín). Podobné výsledky boli aj pri vykonávaní prospektívnej štúdie v Austrálii, kde viac ako 50 % mladých ľudí s diabetom užívalo psychoaktívne látky, pričom najčastejšie užívanou látkou bol kanabis, potom MDMA atď.
Syntéza mefedrónu z haloketónu v etylacetáte
Syntéza mefedrónu v NMP
Syntéza mefedrónu (bromovanie v dichlórmetáne)
Existujú prípady diabetickej ketoacidózy s fatálnym koncom u ľudí s diabetom 1. a 2. typu; prirodzene, u pacientov trpiacich diabetom I. typu môže užívanie takmer akýchkoľvek psychostimulantov viesť k vážnym následkom alebo dokonca k smrti, keď podobne ako pri diabete II. typu v kompenzovanom stave je riziko závažných patologických stavov pri rovnakej dávke podstatne menšie, čo je dôvodom, prečo sa tejto problematike prikladá veľká dôležitosť a vykonávajú sa štúdie zamerané na štúdium priebehu diabetu II. typu pri užívaní mefedrónu a na korekciu komplikácií spojených s jeho progresiou.
Ciele štúdie.
Študovať zmeny biochemického zloženia krvného séra u samcov potkanov Wistar na modeli diabetes mellitus 2. typu pri súčasnom perorálnom užívaní mefedrónu, skúmať vplyv hypoglykemizujúcej liečby na laboratórne parametre.
Materiály a metódy.
Experiment sa uskutočnil na 60 potkanoch Wistar s hmotnosťou 180 g, ktoré boli rozdelené do piatich skupín po 12 jedincoch. Skupina A - potkany s mefedronom podávaným intragastricky, skupina B - potkany s modelovanou metabolickou poruchou, skupina C - potkany s mefedronom podávaným intragastricky a s modelovanou metabolickou poruchou, skupina D - potkany s modelovanou metabolickou poruchou, ktorým bol mefedron podávaný intragastricky spolu s dimetylbiguanidom a mali inzulínovú korekciu hyperglykemického profilu, skupina E - intaktné potkany (kontrolná skupina). Metóda modelovania diabetes mellitus II. typu zahŕňala chov potkanov na špeciálnej diéte s vysokým obsahom tukov s podávaním malých dávok streptozotocínu v dávke 50 mg/kg.
Dávka dimetylbiguanidu bola 300 mg/kg. Na určenie anatomických a fyziologických parametrov sa použili tieto ukazovatele: dĺžka a hmotnosť tela, obvod hrudníka a brucha. Glykemický profil sa sledoval orálnym glukózovým tolerančným testom s podaním glukózy v dávke 3 g/kg a odberom krvi z chvostovej žily na stanovenie koncentrácie glukózy. Biochemické zloženie krvného séra zvierat sa stanovilo pomocou štandardných súprav na poloautomatickom analyzátore, pričom sa zaznamenali tieto parametre: celková bielkovina, celkový bilirubín, močovina, glukóza, AST, ALT.
Výsledky a diskusia.
Po laboratórnej identifikácii modelu diabetes, mellitus v skupine B sa vizuálne zistilo zvýšenie telesnej hmotnosti a anatomických a fyziologických parametrov, ktoré sa prejavilo výrazným zvýšením telesnej hmotnosti, obvodu hrudníka a brucha. V skupine B bol nárast týchto parametrov relatívne menší.
Vzhľadom na výskum D. Filippa a ďalších vedcov neboli vo výsledkoch metaanalýzy žiadne presvedčivé údaje opisujúce rozdiel v koncentráciách glukózy pred a po jedle a tiež v meraniach glykovaného hemoglobínu u ľudí s diabetes mellitus užívajúcich psychoaktívne látky. V štúdii však boli použité len MDMA a amfetamíny a frekvencia užívania nebola štrukturálne dôležitou súčasťou opisného procesu. V tejto štúdii sa zistilo, že potkany v skupine s modelovanou metabolickou poruchou a s mefedronom podávaným intragastricky sa štatisticky nelíšili od ostatných skupín, s výnimkou skupiny B. Čo je pravdepodobne dôsledok efektu spaľovania tukov, ktorý uvoľnené zodpovedajúce hormóny vyvolávajú vo veľkom množstve pri dlhodobom konštantnom užívaní psychoaktívnych látok (aspoň 7 dní po sebe). Dôsledkom užívania mefedronu je aj liponivelingový účinok dimetylbiguanidu v dôsledku aktivácie 5-amp-aktivovanej proteínkinázy, ktorá stimuluje oxidáciu a lipolýzu tukov.
Štatisticky významná zmena glykemického profilu a vzniknutá inzulínová rezistencia v skupine B je jedným z negatívnych účinkov dlhodobej intoxikácie mefedrónom. Teoreticky je hlavným mechanizmom zvyšovania hladiny glukózy pri prítomnosti metabolickej poruchy a užívaní mefedrónu zvýšenie účinku katecholamínov na glukoneogenézu zmenou rýchlosti transkripcie génov kódujúcich príslušné enzýmy (glukóza-6-fosfatáza, hexofosfát izomeráza). Už existujúca periférna inzulínová rezistencia s užívaním mefedrónu spolu vedú k spazmu mikrocirkulačných ciev s následnými vnútrobunkovými zmenami normálnej fyziologickej funkčnosti hlavných tkanív závislých od inzulínu, hlavne tuku a hepatocytov, so zníženou receptorovou odpoveďou na inzulín a poruchou transportu glukózy. Pri už existujúcej poruche kontroly-reakcie tkaniva pankreatických ostrovčekov spôsobuje užívanie mefedrónu zvýšenie hyperglykémie v dôsledku rušenia spätnej väzby pre B- a A-bunky a zníženie kontrolného účinku inzulínu a glukagónu v krvnej plazme.
Preto teoretický model mechanizmu zvýšenia hyperglykémie v prítomnosti existujúcej metabolickej poruchy a užívania mefedrónu môže zahŕňať zmenu katabolických procesov v periférnych tkanivách so zvýšením substrátu pre glukoneogenézu a zvýšením tvorby glukagónu a v pravdepodobnom znížení syntézy inzulínu, aktivity GLP-1 a nerovnováhy vo funkčnostiKatp-kanálov. Na druhej strane vplyv početných katecholamínov môže regulovať hyperglykémiu prostredníctvom určitého účinku na bunky hypotalamo-hypofyzárneho systému cez sekundárne systémy, zmenou diferenciácie preadipocytov, rastovej funkcie voľných mastných kyselín v plazme a účinkom NPY na príslušné systémy. Nie je možné ignorovať úlohu monoamínového systému pôsobenia, takže blokáda určitých 5-HT receptorov vedie k potlačeniu neurotoxických a inzulínu podobných účinkov, stimulácii proteínkinázy-A, fosforylácii inzulínového receptora, zníženiu tyrozínkinázy a v dôsledku toho k zvýšeniu hladiny glukózy v krvi.
Zvýšenie hladiny ALT v skupinách A (68,0 u/L) a C (74,9 u/L) pravdepodobne súvisí so znížením stability bunkovej membrány, zvýšením permeability v prítomnosti glukózovo-alanínového mostíka. Vzhľadom na niektoré farmakokinetické parametre 4-mmc sa hepatotoxický účinok prejavuje aj zvýšením aminotransferáz, čo treba vziať do úvahy v prítomnosti chronických ochorení pečene. Hlavným cytochrómom je teda CYP2D6, ktorý je zodpovedný za metabolizmus fázy I, v dôsledku čoho vznikajú hlavné metabolity 4-mmc: nor-mefedrón, dehydromefedrón, 4-karboxymefedrón, sukcinyl-normefedrón. Vzhľadom na fenotypové alelické rozdiely vo variácii tohto p450 možno konštatovať, že osoby s nízkou funkčnosťou enzýmu sú náchylnejšie na negatívne účinky mefedrónu na hepatocyty aj na zvýšené riziko vzniku závažnej akútnej intoxikácie s hyperglykemickou kómou. Na porovnanie, v skupine E bolo priemerné číslo indexu ALT 34,44 jednotiek/l, v skupine D bol tento ukazovateľ 64,1 jednotiek/l. Napriek výsledkom zmien hladiny aminotransferáz potreba používania hepatoprotektív u osôb užívajúcich katinóny zostáva diskutabilná a vyžaduje si ďalší výskum. Neboli zaznamenané žiadne iné štatisticky významné rozdiely v biochemických parametroch krvnej plazmy.
Výsledky tejto štúdie odhalili pozitívny účinok hypoglykemizujúcich liekov u experimentálnych vzoriek v prítomnosti modelu metabolickej poruchy a užívania mefedrónu. Ide o zásadný bod pre zodpovedanie otázky, či je potrebné pokračovať v štandardnej liečbe s jej prípadnou korekciou smerom k zvýšeniu frekvencie podávania, prípadne zdvojnásobeniu dávky. Vzhľadom na získané údaje môžeme predpokladať, že užívanie mefedronu teoreticky neprispieva k rozvoju metabolickej poruchy. Zvyšuje však závažnosť príznakov diabetes mellitus, narúša činnosť kontrolných a kompenzačných systémov na reguláciu glykemického profilu, čím zhoršuje účinnosť farmakologickej liečby.
Syntéza mefedrónu z haloketónu v etylacetáte
Syntéza mefedrónu v NMP
Syntéza mefedrónu (bromovanie v dichlórmetáne)
Existujú prípady diabetickej ketoacidózy s fatálnym koncom u ľudí s diabetom 1. a 2. typu; prirodzene, u pacientov trpiacich diabetom I. typu môže užívanie takmer akýchkoľvek psychostimulantov viesť k vážnym následkom alebo dokonca k smrti, keď podobne ako pri diabete II. typu v kompenzovanom stave je riziko závažných patologických stavov pri rovnakej dávke podstatne menšie, čo je dôvodom, prečo sa tejto problematike prikladá veľká dôležitosť a vykonávajú sa štúdie zamerané na štúdium priebehu diabetu II. typu pri užívaní mefedrónu a na korekciu komplikácií spojených s jeho progresiou.
Ciele štúdie.
Študovať zmeny biochemického zloženia krvného séra u samcov potkanov Wistar na modeli diabetes mellitus 2. typu pri súčasnom perorálnom užívaní mefedrónu, skúmať vplyv hypoglykemizujúcej liečby na laboratórne parametre.
Materiály a metódy.
Experiment sa uskutočnil na 60 potkanoch Wistar s hmotnosťou 180 g, ktoré boli rozdelené do piatich skupín po 12 jedincoch. Skupina A - potkany s mefedronom podávaným intragastricky, skupina B - potkany s modelovanou metabolickou poruchou, skupina C - potkany s mefedronom podávaným intragastricky a s modelovanou metabolickou poruchou, skupina D - potkany s modelovanou metabolickou poruchou, ktorým bol mefedron podávaný intragastricky spolu s dimetylbiguanidom a mali inzulínovú korekciu hyperglykemického profilu, skupina E - intaktné potkany (kontrolná skupina). Metóda modelovania diabetes mellitus II. typu zahŕňala chov potkanov na špeciálnej diéte s vysokým obsahom tukov s podávaním malých dávok streptozotocínu v dávke 50 mg/kg.
Dávka dimetylbiguanidu bola 300 mg/kg. Na určenie anatomických a fyziologických parametrov sa použili tieto ukazovatele: dĺžka a hmotnosť tela, obvod hrudníka a brucha. Glykemický profil sa sledoval orálnym glukózovým tolerančným testom s podaním glukózy v dávke 3 g/kg a odberom krvi z chvostovej žily na stanovenie koncentrácie glukózy. Biochemické zloženie krvného séra zvierat sa stanovilo pomocou štandardných súprav na poloautomatickom analyzátore, pričom sa zaznamenali tieto parametre: celková bielkovina, celkový bilirubín, močovina, glukóza, AST, ALT.
Výsledky a diskusia.
Po laboratórnej identifikácii modelu diabetes, mellitus v skupine B sa vizuálne zistilo zvýšenie telesnej hmotnosti a anatomických a fyziologických parametrov, ktoré sa prejavilo výrazným zvýšením telesnej hmotnosti, obvodu hrudníka a brucha. V skupine B bol nárast týchto parametrov relatívne menší.
Vzhľadom na výskum D. Filippa a ďalších vedcov neboli vo výsledkoch metaanalýzy žiadne presvedčivé údaje opisujúce rozdiel v koncentráciách glukózy pred a po jedle a tiež v meraniach glykovaného hemoglobínu u ľudí s diabetes mellitus užívajúcich psychoaktívne látky. V štúdii však boli použité len MDMA a amfetamíny a frekvencia užívania nebola štrukturálne dôležitou súčasťou opisného procesu. V tejto štúdii sa zistilo, že potkany v skupine s modelovanou metabolickou poruchou a s mefedronom podávaným intragastricky sa štatisticky nelíšili od ostatných skupín, s výnimkou skupiny B. Čo je pravdepodobne dôsledok efektu spaľovania tukov, ktorý uvoľnené zodpovedajúce hormóny vyvolávajú vo veľkom množstve pri dlhodobom konštantnom užívaní psychoaktívnych látok (aspoň 7 dní po sebe). Dôsledkom užívania mefedronu je aj liponivelingový účinok dimetylbiguanidu v dôsledku aktivácie 5-amp-aktivovanej proteínkinázy, ktorá stimuluje oxidáciu a lipolýzu tukov.
Štatisticky významná zmena glykemického profilu a vzniknutá inzulínová rezistencia v skupine B je jedným z negatívnych účinkov dlhodobej intoxikácie mefedrónom. Teoreticky je hlavným mechanizmom zvyšovania hladiny glukózy pri prítomnosti metabolickej poruchy a užívaní mefedrónu zvýšenie účinku katecholamínov na glukoneogenézu zmenou rýchlosti transkripcie génov kódujúcich príslušné enzýmy (glukóza-6-fosfatáza, hexofosfát izomeráza). Už existujúca periférna inzulínová rezistencia s užívaním mefedrónu spolu vedú k spazmu mikrocirkulačných ciev s následnými vnútrobunkovými zmenami normálnej fyziologickej funkčnosti hlavných tkanív závislých od inzulínu, hlavne tuku a hepatocytov, so zníženou receptorovou odpoveďou na inzulín a poruchou transportu glukózy. Pri už existujúcej poruche kontroly-reakcie tkaniva pankreatických ostrovčekov spôsobuje užívanie mefedrónu zvýšenie hyperglykémie v dôsledku rušenia spätnej väzby pre B- a A-bunky a zníženie kontrolného účinku inzulínu a glukagónu v krvnej plazme.
Preto teoretický model mechanizmu zvýšenia hyperglykémie v prítomnosti existujúcej metabolickej poruchy a užívania mefedrónu môže zahŕňať zmenu katabolických procesov v periférnych tkanivách so zvýšením substrátu pre glukoneogenézu a zvýšením tvorby glukagónu a v pravdepodobnom znížení syntézy inzulínu, aktivity GLP-1 a nerovnováhy vo funkčnostiKatp-kanálov. Na druhej strane vplyv početných katecholamínov môže regulovať hyperglykémiu prostredníctvom určitého účinku na bunky hypotalamo-hypofyzárneho systému cez sekundárne systémy, zmenou diferenciácie preadipocytov, rastovej funkcie voľných mastných kyselín v plazme a účinkom NPY na príslušné systémy. Nie je možné ignorovať úlohu monoamínového systému pôsobenia, takže blokáda určitých 5-HT receptorov vedie k potlačeniu neurotoxických a inzulínu podobných účinkov, stimulácii proteínkinázy-A, fosforylácii inzulínového receptora, zníženiu tyrozínkinázy a v dôsledku toho k zvýšeniu hladiny glukózy v krvi.
Zvýšenie hladiny ALT v skupinách A (68,0 u/L) a C (74,9 u/L) pravdepodobne súvisí so znížením stability bunkovej membrány, zvýšením permeability v prítomnosti glukózovo-alanínového mostíka. Vzhľadom na niektoré farmakokinetické parametre 4-mmc sa hepatotoxický účinok prejavuje aj zvýšením aminotransferáz, čo treba vziať do úvahy v prítomnosti chronických ochorení pečene. Hlavným cytochrómom je teda CYP2D6, ktorý je zodpovedný za metabolizmus fázy I, v dôsledku čoho vznikajú hlavné metabolity 4-mmc: nor-mefedrón, dehydromefedrón, 4-karboxymefedrón, sukcinyl-normefedrón. Vzhľadom na fenotypové alelické rozdiely vo variácii tohto p450 možno konštatovať, že osoby s nízkou funkčnosťou enzýmu sú náchylnejšie na negatívne účinky mefedrónu na hepatocyty aj na zvýšené riziko vzniku závažnej akútnej intoxikácie s hyperglykemickou kómou. Na porovnanie, v skupine E bolo priemerné číslo indexu ALT 34,44 jednotiek/l, v skupine D bol tento ukazovateľ 64,1 jednotiek/l. Napriek výsledkom zmien hladiny aminotransferáz potreba používania hepatoprotektív u osôb užívajúcich katinóny zostáva diskutabilná a vyžaduje si ďalší výskum. Neboli zaznamenané žiadne iné štatisticky významné rozdiely v biochemických parametroch krvnej plazmy.
Výsledky tejto štúdie odhalili pozitívny účinok hypoglykemizujúcich liekov u experimentálnych vzoriek v prítomnosti modelu metabolickej poruchy a užívania mefedrónu. Ide o zásadný bod pre zodpovedanie otázky, či je potrebné pokračovať v štandardnej liečbe s jej prípadnou korekciou smerom k zvýšeniu frekvencie podávania, prípadne zdvojnásobeniu dávky. Vzhľadom na získané údaje môžeme predpokladať, že užívanie mefedronu teoreticky neprispieva k rozvoju metabolickej poruchy. Zvyšuje však závažnosť príznakov diabetes mellitus, narúša činnosť kontrolných a kompenzačných systémov na reguláciu glykemického profilu, čím zhoršuje účinnosť farmakologickej liečby.
Last edited by a moderator: