Kompulzivna želja po uživanju konoplje jesti, jesti in še enkrat jesti, čeprav se želodec s tem ne strinja, je hkrati prekletstvo in odrešitev. Vse je odvisno od namena uporabe te rastline. In na novo odkriti mehanizem delovanja kanabinoidov na možgane se je izkazal za paradoksalnega: neustavljivi apetit je posledica stimulacije hipotalamičnih nevronov, ki običajno tvorijo občutek sitosti. Tudi tu so bili vpleteni "bakterijski vsiljivci" - mitohondriji.
Ta učinek konoplje, popularno opisan kot "munchies", je dobro znan in se v medicini uporablja celo za povečanje apetita bolnikov, ki izgubljajo telesno težo zaradi boleče anoreksije ali posebno toksičnega zdravljenja raka. Ta učinek povzročajo psihoaktivne snovi v konoplji, kanabinoidi. Najbolj aktivna in raziskana med njimi je terpenoid delta-9-tetrahidrokanabinol ali THC. Prav ta kanabinoid - sintetično z generičnim imenom dronabinol - je odobren za medicinsko uporabo v Združenih državah Amerike, Kanadi in nekaterih evropskih državah. Ker so njegove prednosti pred drugimi antiemetiki in protibolečinskimi zdravili vprašljive, se dronabinol predpisuje le v primerih nestrpnosti za standardno zdravljenje.
Leta 2015 so raziskovalci z univerze Yale (ZDA) pod vodstvom Tamasa Horvatha razkrili paradoksalnost teh mehanizmov: apetit se prebudi z aktivacijo možganskih vezij, katerih normalna funkcija je ustvariti občutek sitosti, nikakor pa ne neobvladljive lakote. Vendar se je izkazalo, da je paradoks le zunanji: študija, izvedena na posebni liniji gensko spremenjenih miši, je osvetlila "vdiranje" v sistem občutka sitosti. Razložili so ga s kompleksnim načinom delovanja posebne skupine hipotalamičnih nevronov, ki proizvajajo proopiomelanokortin, predhodnika številnih hormonov, vključno z adrenokortikotropnim hormonom, hormoni, ki stimulirajo melanocite, in endogenim opioidom β-endorfinom.
Leta 2015 so raziskovalci z univerze Yale (ZDA) pod vodstvom Tamasa Horvatha razkrili paradoksalnost teh mehanizmov: apetit se prebudi z aktivacijo možganskih vezij, katerih normalna funkcija je ustvariti občutek sitosti, nikakor pa ne neobvladljive lakote. Vendar se je izkazalo, da je paradoks le zunanji: študija, izvedena na posebni liniji gensko spremenjenih miši, je osvetlila "vdiranje" v sistem občutka sitosti. Razložili so ga s kompleksnim načinom delovanja posebne skupine hipotalamičnih nevronov, ki proizvajajo proopiomelanokortin, predhodnika številnih hormonov, vključno z adrenokortikotropnim hormonom, hormoni, ki stimulirajo melanocite, in endogenim opioidom β-endorfinom.
Osrednji člen pri uravnavanju apetita
Osrednje uravnavanje apetita poteka po signalnih poteh v hipotalamusu, pretežno v arkadnem jedru. Hipotalamus zaradi lokalne odsotnosti krvno-možganske pregrade integrira hormonske signale iz prebavnega sistema, maščobnega tkiva in možganskega sistema nagrajevanja ter v skladu z njimi ustvarja "ukaze", ki oslabijo ali okrepijo presnovo, črevesno gibljivost in apetit. Celice arkadnega jedra prenašajo signale do nevronov II. reda v drugih delih hipotalamusa, zlasti v paraventrikularnem jedru, kjer nastajajo hormoni, ki uravnavajo delovanje simpatičnega živčnega sistema ter delovanje ščitnice in nadledvične žleze.
V arkadnem jedru hipotalamusa sta dve populaciji nevronov, ki delujeta v različnih smereh in tako vzdržujeta energijsko ravnovesje telesa (slika prikazuje molekularni mehanizem vzdrževanja tega ravnovesja in uravnavanja apetita).
Slika prikazuje molekularni mehanizem vzdrževanja tega ravnovesja in uravnavanja apetita. V arkadnem jedru hipotalamusa sta dve populaciji nevronov, ki delujeta v različnih smereh in tako vzdržujeta energijsko ravnovesje telesa .
Osrednje uravnavanje apetita poteka po signalnih poteh v hipotalamusu, pretežno v arkadnem jedru. Hipotalamus zaradi lokalne odsotnosti krvno-možganske pregrade integrira hormonske signale iz prebavnega sistema, maščobnega tkiva in možganskega sistema nagrajevanja ter v skladu z njimi ustvarja "ukaze", ki oslabijo ali okrepijo presnovo, črevesno gibljivost in apetit. Celice arkadnega jedra prenašajo signale do nevronov II. reda v drugih delih hipotalamusa, zlasti v paraventrikularnem jedru, kjer nastajajo hormoni, ki uravnavajo delovanje simpatičnega živčnega sistema ter delovanje ščitnice in nadledvične žleze.
V arkadnem jedru hipotalamusa sta dve populaciji nevronov, ki delujeta v različnih smereh in tako vzdržujeta energijsko ravnovesje telesa (slika prikazuje molekularni mehanizem vzdrževanja tega ravnovesja in uravnavanja apetita).
Slika prikazuje molekularni mehanizem vzdrževanja tega ravnovesja in uravnavanja apetita. V arkadnem jedru hipotalamusa sta dve populaciji nevronov, ki delujeta v različnih smereh in tako vzdržujeta energijsko ravnovesje telesa .
- Nevroni, ki proizvajajo oreksigenske peptide, ki spodbujajo apetit ter zmanjšujejo hitrost presnove in porabo energije, so aguti podobni proteini in nevropeptid Y (prevladujoči peptid CNS).
- nevroni, ki proizvajajo anoreksigene nevropeptide, ki zavirajo apetit, so proopiomelanokortin in kokainsko-amfetaminsko reguliran zapis. O prepisu, ki ga uravnava kokain-amfetamin, je še malo znanega. Zdi se, da je endogeni psihostimulant, ki ima podoben učinek kot amfetamin in kokain ter je potencialna tarča za zdravljenje odvisnosti. Mutacije gena CARTPT so povezane z nagnjenostjo k alkoholizmu. Gen CARTPT naj bi imel ključno vlogo pri uravnavanju aktivnosti mezolimbične dopaminske poti možganskega sistema nagrajevanja. Pokazalo se je, da ta peptid zmanjšuje apetit in hitrost kopičenja maščob, zmanjšanje njegove aktivnosti v hipotalamusu živali (na primer pri depresiji) pa vodi v požrešnost in debelost.
Periferni člen v uravnavanju apetita
Domneva se, da so glavni periferni modulatorji prehranjevalnega vedenja hormoni inzulin, leptin in grelin, ki različno usmerjeno vplivajo na aktivnost hipotalamičnih nevronov.
Leptin - izločajo ga celice maščobnega tkiva ob zaužitju hrane, sorazmerno s količino maščobe v telesu, in zmanjšuje apetit.
Inzulin - izločajo ga celice β Langerhansovih otočkov trebušne slinavke po obroku. Periferno delovanje inzulina je anabolično in antikatabolno: poveča sintezo maščob in beljakovin, poveča vstop glukoze v celice (zmanjša njeno raven v krvi), spodbuja tvorbo glikogena iz glukoze ter zavira razgradnjo glikogena in maščob. Osrednji učinek inzulina pa je nasprotno katabolen - zmanjšuje apetit, s čimer se energijska bilanca prevesi na stran "porabe".
Tako leptin kot inzulin delujeta na obe populaciji nevronov: zavirata oureksigene celice NP-y/APB in aktivirata pogojno anoreksigene celice POMC/CART (glej sliko z molekularnim diagramom). Leptin poleg tega zmanjša izločanje zaviralnega mediatorja GABA iz aksonov, ki so v stiku z nevroni POMC. Vse to običajno vodi v anoreksigen učinek - zaviranje apetita.
Celice gastrointestinalnega trakta sintetizirajo številne anoreksigene hormone in le en peptid, ki spodbuja apetit, grelin (hormon lakote). Med stradanjem ga proizvajajo stene želodca in tankega črevesa, v možganih pa sodeluje z receptorji za rastni hormon (GHSR1a) in spodbuja njegovo izločanje, zaradi česar je dobil ime: ghrelin, ki povzroča sproščanje rastnega hormona. V arkularnem jedru hipotalamusa grelin vzburja nevrone NP-y/APB, kar ljudi sili k prehranjevanju, posreduje pa tudi pri užitku ob alkoholu in okusni hrani.
Točke uporabe kanabinoidov v tej shemi
Kot smo ugotovili, je posledica stimulacije nevronov POMC zmanjšanje apetita, stimulacija nevronov APB pa povečanje apetita. Zato bi bilo logično, da pojav "munchies" po uporabi marihuane razložimo z zaviranjem prve celične populacije in/ali aktivacijo druge. Vendar je nedavna študija, ki jo je izvedla skupina Tamasa Horvatha, pokazala, da marihuana v resnici deluje ravno nasprotno: lakoto pri dobro prehranjenih ljudeh izzove aktivacija nevronov POMC, medtem ko so celice APB "tihe".
Na podlagi zbranih dokazov so avtorji dela predlagali shemo vzbujanja nevronov POMC s kanabinoidi, ki vključuje dve poti.
Domneva se, da so glavni periferni modulatorji prehranjevalnega vedenja hormoni inzulin, leptin in grelin, ki različno usmerjeno vplivajo na aktivnost hipotalamičnih nevronov.
Leptin - izločajo ga celice maščobnega tkiva ob zaužitju hrane, sorazmerno s količino maščobe v telesu, in zmanjšuje apetit.
Inzulin - izločajo ga celice β Langerhansovih otočkov trebušne slinavke po obroku. Periferno delovanje inzulina je anabolično in antikatabolno: poveča sintezo maščob in beljakovin, poveča vstop glukoze v celice (zmanjša njeno raven v krvi), spodbuja tvorbo glikogena iz glukoze ter zavira razgradnjo glikogena in maščob. Osrednji učinek inzulina pa je nasprotno katabolen - zmanjšuje apetit, s čimer se energijska bilanca prevesi na stran "porabe".
Tako leptin kot inzulin delujeta na obe populaciji nevronov: zavirata oureksigene celice NP-y/APB in aktivirata pogojno anoreksigene celice POMC/CART (glej sliko z molekularnim diagramom). Leptin poleg tega zmanjša izločanje zaviralnega mediatorja GABA iz aksonov, ki so v stiku z nevroni POMC. Vse to običajno vodi v anoreksigen učinek - zaviranje apetita.
Celice gastrointestinalnega trakta sintetizirajo številne anoreksigene hormone in le en peptid, ki spodbuja apetit, grelin (hormon lakote). Med stradanjem ga proizvajajo stene želodca in tankega črevesa, v možganih pa sodeluje z receptorji za rastni hormon (GHSR1a) in spodbuja njegovo izločanje, zaradi česar je dobil ime: ghrelin, ki povzroča sproščanje rastnega hormona. V arkularnem jedru hipotalamusa grelin vzburja nevrone NP-y/APB, kar ljudi sili k prehranjevanju, posreduje pa tudi pri užitku ob alkoholu in okusni hrani.
Točke uporabe kanabinoidov v tej shemi
Kot smo ugotovili, je posledica stimulacije nevronov POMC zmanjšanje apetita, stimulacija nevronov APB pa povečanje apetita. Zato bi bilo logično, da pojav "munchies" po uporabi marihuane razložimo z zaviranjem prve celične populacije in/ali aktivacijo druge. Vendar je nedavna študija, ki jo je izvedla skupina Tamasa Horvatha, pokazala, da marihuana v resnici deluje ravno nasprotno: lakoto pri dobro prehranjenih ljudeh izzove aktivacija nevronov POMC, medtem ko so celice APB "tihe".
Na podlagi zbranih dokazov so avtorji dela predlagali shemo vzbujanja nevronov POMC s kanabinoidi, ki vključuje dve poti.
- Presinaptično pot: Ko kanabinoidi interagirajo s CB1R-receptorji aksonov, ki tvorijo sinapse z nevroni POMC, je sproščanje inhibitornega nevrotransmiterja GABA iz presinaptičnih nevronov (npr. celic APB) blokirano. Posledično se lahko nevroni POMC vzburijo.
- Mitohondrijska pot (nova in osnovna): ko kanabinoidi vplivajo na CB1R-receptorje mitohondrijskih nevronov POMC, se spodbudi mitohondrijsko dihanje, nastanejo reaktivne kisikove vrste (ROS) in poveča se izražanje mitohondrijskega proteina 2 za sprostitev (RB2, UCP2). Prav ta beljakovina je vključena v uravnavanje proizvodnje AFC in prehranjevalnega vedenja.
Toda zakaj v tem primeru celice izločajo β-endorfin? Dejstvo je, da nasprotno delujoča α-MSH in β-endorfin kodira isti gen Pomc, saj nastaneta s posttranslacijskimi pretvorbami iz istega peptida POMC. Ravni izražanja genov obeh konvertaz, ki izvajata to tvorbo, se ne razlikujeta, ko se kanabinoidi vežejo na receptorje CB1R.
Očitno tudi v tem primeru α-MSH in β-endorfin nastajata v enakih količinah, vendar ju selektivno izločajo nevroni POMC. Tamas Horvath in njegovi sodelavci so pokazali, da približno 35 % brstov nevronov POMC, ki tvorijo sinapse z nevroni paraventrikularnega jedra, vsebuje sekretorne vezikule z α-MSH ali β-endorfinom. To pomeni, da se ti peptidi proizvajajo sinhrono in v enakih količinah, vendar se shranjujejo ločeno in, kar je najpomembneje, izločajo jih nevroni POMC pod nadzorom različnih signalov. PB2 pod vplivom kanabinoidov "preklopi puščico" s poti izločanja α-MSH, ki zmanjšuje apetit, na pot izločanja β-endorfina, kar povzroči neustavljivo požrešnost (in morda debelost).
Ni še znano, ali je opisani učinek PB2 edinstven za populacijo nevronov POMC, saj se je že prej izkazalo, da ta protein proizvajajo tudi številne druge celice živčnega sistema. Prav tako ni znano, ali se nevroni v drugih delih možganov na kanabinoide odzivajo na povsem enak način. Ekipa z univerze Yale se je posebej osredotočila na CB1R-posredovano nenadzorovano prehranjevanje sitih živali, kar je natanko to, kar počnejo ljubitelji kanabinoidov. Možno je, da so hipotalamični nevroni POMC vpleteni tudi v razvoj drugih simptomov, povezanih z uživanjem marihuane.
Sklep
Tako paradoksalno nevroni, ki običajno povzročajo občutek sitosti, pod vplivom THC postanejo gonilna sila uživanja hrane. Marihuana aktivira olfaktorni bulbus v možganih (oddelek, odgovoren za prepoznavanje vonjav), kar vodi do boljšega in močnejšega vonja hrane. THC deluje tudi na receptorje v predelu možganov, imenovanem sosednje jedro, kar poveča sproščanje nevrotransmiterja dopamina. Sproščanje dopamina poveča občutek ugodja pri uživanju hrane v visoki hrani. Možgani naravno sproščajo dopamin, ko jemo prijetno hrano, vendar ob prisotnosti THC vaše telo dobi dodatno sproščanje dopamina iz tistega, kar jeste.
THC deluje tudi na receptorje CB1 v hipotalamusu, ki sproščajo hormon, imenovan grelin, hormon, ki spodbuja apetit in pospešuje prebavo. Ne le, da THC spodbuja ta hormon, grelin je odgovoren tudi za ustvarjanje občutka lakote, ki ima vlogo pri presnovi ogljikovih hidratov, zato znanstveniki domnevajo, da THC povzroča občutek lakote in željo po snoveh, bogatih z ogljikovimi hidrati.
Očitno tudi v tem primeru α-MSH in β-endorfin nastajata v enakih količinah, vendar ju selektivno izločajo nevroni POMC. Tamas Horvath in njegovi sodelavci so pokazali, da približno 35 % brstov nevronov POMC, ki tvorijo sinapse z nevroni paraventrikularnega jedra, vsebuje sekretorne vezikule z α-MSH ali β-endorfinom. To pomeni, da se ti peptidi proizvajajo sinhrono in v enakih količinah, vendar se shranjujejo ločeno in, kar je najpomembneje, izločajo jih nevroni POMC pod nadzorom različnih signalov. PB2 pod vplivom kanabinoidov "preklopi puščico" s poti izločanja α-MSH, ki zmanjšuje apetit, na pot izločanja β-endorfina, kar povzroči neustavljivo požrešnost (in morda debelost).
Ni še znano, ali je opisani učinek PB2 edinstven za populacijo nevronov POMC, saj se je že prej izkazalo, da ta protein proizvajajo tudi številne druge celice živčnega sistema. Prav tako ni znano, ali se nevroni v drugih delih možganov na kanabinoide odzivajo na povsem enak način. Ekipa z univerze Yale se je posebej osredotočila na CB1R-posredovano nenadzorovano prehranjevanje sitih živali, kar je natanko to, kar počnejo ljubitelji kanabinoidov. Možno je, da so hipotalamični nevroni POMC vpleteni tudi v razvoj drugih simptomov, povezanih z uživanjem marihuane.
Sklep
Tako paradoksalno nevroni, ki običajno povzročajo občutek sitosti, pod vplivom THC postanejo gonilna sila uživanja hrane. Marihuana aktivira olfaktorni bulbus v možganih (oddelek, odgovoren za prepoznavanje vonjav), kar vodi do boljšega in močnejšega vonja hrane. THC deluje tudi na receptorje v predelu možganov, imenovanem sosednje jedro, kar poveča sproščanje nevrotransmiterja dopamina. Sproščanje dopamina poveča občutek ugodja pri uživanju hrane v visoki hrani. Možgani naravno sproščajo dopamin, ko jemo prijetno hrano, vendar ob prisotnosti THC vaše telo dobi dodatno sproščanje dopamina iz tistega, kar jeste.
THC deluje tudi na receptorje CB1 v hipotalamusu, ki sproščajo hormon, imenovan grelin, hormon, ki spodbuja apetit in pospešuje prebavo. Ne le, da THC spodbuja ta hormon, grelin je odgovoren tudi za ustvarjanje občutka lakote, ki ima vlogo pri presnovi ogljikovih hidratov, zato znanstveniki domnevajo, da THC povzroča občutek lakote in željo po snoveh, bogatih z ogljikovimi hidrati.