Syntes av nitrazepam och 2-amino-5-nitrobenzofenon

[G.Patton]

Introduktion

Denna metod presenteras möjligheten att syntetisera nitrazepam och 2-amino-5-nitrobenzofenon (även känd som Mogadon; 7-nitro-5-fenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one). Det finns två olika sätt att 2-amino-5-nitrobenzofenon, som har olika prekursorer och svårighetsgrader. Det enklaste sättet [1] har lågt utbyte, men tar inte några manipulationer och reagenser. Ett annat sätt tar några ansträngningar men du får bra avkastning. Det sista steget i syntesen är Flash-kromatografi, vilket är så obehagligt för underjordiska kemister med låg skicklighet. Ändå kan du få tag på det med hjälp av BB-forumhandböcker och slutföra denna syntes framgångsrikt.

Utrustning och glasvaror.

• 3 L och 1 L trehalsade kolvar med rund botten.
• Återflödeskondensor.
• Konventionell tratt.
• Filterpapper.
• Dropptratt.
• CaCl2-torkrör x2.
• Uppvärmd magnetiskomrörare.
• Retortstativ och klämma för fastsättning av apparatur.
• Laboratorievåg (0,01 - 100 g är lämplig).
• Vakuumpump.
• Bägare 1000 ml x2; 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2.
• Glasstav.
• 1 L separeringstratt.
• Ränder för pH-indikator.
• 2 L Buchnerkolv och tratt.
• Roterande indunstare.
• Destillationsuppställning.
• Termometer av laboratoriekvalitet (-10 - 250 °C).
• Kolonn med diameter 30 mm, 5 cm hög kolonn.
• Kiselgel (F254, Merck).
• Vatten/isbad.
• Dean-Stark adapter/kondensator.

Reagenser.

• 138 g (1 mol) 4-nitroanilin.
• 352 g (2,5 mol) bensoylkorid.
• 215 g (1,6 mol) zinkklorid (ZnCl2).
• ~2 L Destillerat vatten.
• 500 mL 75% (V/V) svavelsyra (H2SO4).
• Ammoniak vattenlösning (NH4OH).
• 1 L 20 % natriumhydroxid (NaOH).
• Petroleumeter (+en del bensen).
• 1 liter torr pyridin [2].
• 740 ml toluen [2].
• 350 ml kloroform (CHCl3).
• 24 ml (314 mmol) kloroacetylklorid.
• 200 ml Tetrahydrofuran (THF).
• 42 g (0,3 mol) Hexamin (hexametylentetramin).
• 900 ml 96 % etylalkohol (EtOH).
• 220 mL (2,95 mol NH3) 25 % ammoniaklösning, densitet 0,91 kg/L.
• 1 g toluensulfonsyrahydrat.
• 600 mL diklormetan (CH2Cl2).

Kokpunkt: 506,9 ± 60,0 °C vid 760 mm Hg;
Smältpunkt: 226 - 229 °C;
Molekylvikt: 281,27 g/mol;
Densitet: 1,4 ± 0,1 g/ml (20 °C);
CAS-nummer: 146-22-5.

Procedurer

2-Amino-5-nitrobensofenon (2)
Metod 1 [enkel metod med lågt utbyte]
Direkt kondensering i 3 L rundkolvar med tre halsar av 138 g (1 mol) 4-nitroanilin (1), 352 g (2,5 mol) bensoylklorid och 215 g (1,6 mol ) ZnCl26 mol) ZnCl2 vid 200 °C i 2 timmar med återflödeskondensor, CaCl2-torkrör på toppen av denna kondensor, magnetisk/toppomrörning och termometer (omrörning, återflöde, fuktskydd); hydrolys efter nedkylning till r.t, tvättning tre gånger med kokande vatten (1 L) vid 120 °C i separeringstratt och hydrolys av den brungrå återstoden med 500 ml 75 % (V/V) svavelsyra i 3 L rundkolvar med tre halsar med återloppskylare och termometer i 40 minuter vid 140 °C (viktigt, annars bryts produkten ned, koncentration, tid, temperatur), efter nedkylning till r.t, delvis neutralisering med ammoniak (NH4OH) till pH 2 (!) ger en fällning, som består av 2-amino-5-nitrobenzofenon ( 2 ) och bensoesyra. Detta omrördes med 1 L 20% NaOH i samma trehalsade rb-kolvar i 3 h och sugfiltrerades på en Buchnerkolv och tratt, därefter vattentvättades (2 L) i separeringstratt och torkades i roterande indunstare (vakuum, 80 °C). Produkten (2) m.p. 145 °C eller kristalliseras från petroleumeter (+en del bensen). Utbytet är endast 15% (beräknat på nitroanilin!), 36 g.

OBS: Zinkkloriden som nämns i dessa synteser måste vara färsk och vattenfri, annars fungerar den inte.

Metod 2 [En mer komplex metod med högt utbyte]

Lös 138 g (1 mol) 4-nitroanilin ( 1 ) i 1 L torr pyridin i 3 L rundkolv med tre halsar och termometer och tillsätt droppvis under iskylning - innertemperatur under 20 °C - 141 g (1,01 mol) bensoylklorid under 2 h. Rör om vid 30 °C 24 h och indunsta till torrhet vid rotavap i vakuum. Återvinn den dyra dist-off pyridin! Resten suspenderas i 1 L 40 °C vatten och produkten filtreras och vattentvättas för att avlägsna pyridinrester. Massan suspenderas i en 2 L-kolv i 500 mL toluen, en vattenlås och en kondensor monteras, och blandningen destilleras för att avlägsna allt vatten, därefter destilleras toluen bort i vakuum (återvinns) och därefter torkas den vid 80 °C i vakuum och vägs (väg kolven före och efter). Utbytet är ca 242 g N-bensoyl-4-nitroanilin (2).

2-(Сhloroacetamido)-5-nitrobenzofenon (3)
Lös upp 0,206 mol (50 g) 2-amino-5-nitrobenzofenon i 250 mL torr kloroform i 1 L tvåhalsad rundkolv med termometer, tillsätt under 5 minuter 24 mL (314 mmol) kloracetylklorid, rör om 2 timmar vid 35 °C med fuktskydd (CaCl2-rör). Indunsta alla flyktiga ämnen i den roterande indunstaren, tillsätt ytterligare 100 mL kloroform till återstoden och indunsta igen till total torrhet.

7-nitro-5-fenyl-1,3-dihydro-1,4-bensodiazepin-2-on (nitrazepam) (4)
Ta upp den resulterande 2-(kloracetamido)-5-nitrobensofenonen (3) i 200 mL THF, tillsätt 42 g (0,3 mol) hexamin (hexametylentetramin), 900 mL 96% alkohol och 220 mL (2,95 mol NH3) 25% ammoniaklösning, densitet 0,91 kg/L i 3 L trehalsade rundbottnade kolvar med termometer och återflödeskondensor. Reflux i 6 timmar, indunstning (vila i vakuum på den roterande indunstaren) av alla flyktiga ämnen, tillsätt 240 mL toluen och 1 g toluensulfonsyrahydrat och skaka. Refluxa med Dean-Stark adapter/kondensor i 90 minuter, tillsätt 150 mL varmt vatten och låt svalna över natten. Filtrera bort det bruna fasta ämnet, tvätta två gånger med 100 mL vatten i separeringstratt och lös upp i 400 mL diklormetan.