Den tvångsmässiga önskan att äta, äta och äta igen efter att ha konsumerat cannabis, även om magen inte håller med om det, är både en förbannelse och en frälsning. Allt beror på syftet med att använda denna växt. Och den nyligen upptäckta mekanismen för cannabinoidverkan på hjärnan visade sig vara paradoxal: den okuvliga aptiten orsakas av stimulering av hypotalamiska neuroner som vanligtvis bildar känslan av mättnad. Även här var de "bakteriella inkräktarna" - mitokondrierna - inblandade.
Denna effekt av cannabis, som populärt beskrivs som "the munchies", är välkänd och används till och med inom medicinen för att öka aptiten hos patienter som lider av viktminskning på grund av smärtsam anorexi eller särskilt giftig cancerbehandling. De psykoaktiva ämnena i cannabis, cannabinoider, orsakar denna effekt. Den mest aktiva och studerade av dessa är terpenoiden delta-9-tetrahydrocannabinol, eller THC. Det är denna cannabinoid - syntetiskt under det generiska namnet dronabinol - som är godkänd för medicinskt bruk i USA, Kanada och vissa europeiska länder. Eftersom dess fördelar jämfört med andra antiemetika och smärtstillande medel kan ifrågasättas, förskrivs dronabinol endast i fall av intolerans mot standardbehandling.
År 2015 avslöjade forskare från Yale University (USA) under ledning av Tamas Horvath det paradoxala i dessa mekanismer: aptiten väcks genom aktivering av hjärnkretsar, vars normala funktion är att skapa en känsla av mättnad, men inte alls okontrollerbar hunger. Paradoxen visade sig dock bara vara extern: en studie som genomfördes på en speciell linje av genetiskt modifierade möss belyste "hacking" av mättnadssystemet. Det förklarades av ett komplext arbetssätt hos en speciell grupp hypotalamiska neuroner som producerar proopiomelanocortin, en föregångare till ett antal hormoner, inklusive adrenokortikotropt hormon, melanocytstimulerande hormoner och den endogena opioiden β-endorfin.
År 2015 avslöjade forskare från Yale University (USA) under ledning av Tamas Horvath det paradoxala i dessa mekanismer: aptiten väcks genom aktivering av hjärnkretsar, vars normala funktion är att skapa en känsla av mättnad, men inte alls okontrollerbar hunger. Paradoxen visade sig dock bara vara extern: en studie som genomfördes på en speciell linje av genetiskt modifierade möss belyste "hacking" av mättnadssystemet. Det förklarades av ett komplext arbetssätt hos en speciell grupp hypotalamiska neuroner som producerar proopiomelanocortin, en föregångare till ett antal hormoner, inklusive adrenokortikotropt hormon, melanocytstimulerande hormoner och den endogena opioiden β-endorfin.
Dencentrala länken i regleringen av aptiten
Den centrala regleringen av aptiten utförs av hypotalamus, övervägande bågformad kärna, signalvägar. På grund av den lokala avsaknaden av blod-hjärnbarriären integrerar hypotalamus hormonella signaler från matsmältningssystemet, fettvävnaden och hjärnans belöningssystem och genererar i enlighet med dem "kommandon" som försvagar eller förbättrar ämnesomsättningen, tarmens rörlighet och aptiten. Cellerna i den bågformade kärnan överför signaler till II-ordens neuroner i andra delar av hypotalamus, särskilt i den paraventrikulära kärnan, där hormoner som reglerar aktiviteten i det sympatiska nervsystemet och sköldkörtel- och binjurefunktionen produceras.
Inom den bågformade kärnan i hypotalamus finns två populationer av nervceller som verkar i olika riktningar och därmed upprätthåller kroppens energibalans (bilden visar den molekylära mekanismen för att upprätthålla denna balans och reglera aptiten).
Bilden visar den molekylära mekanismen för att upprätthålla denna balans och reglera aptiten. Inom den bågformade kärnan i hypotalamus finns två populationer av nervceller som verkar i olika riktningar och därmed upprätthåller kroppens energib alans.
Den centrala regleringen av aptiten utförs av hypotalamus, övervägande bågformad kärna, signalvägar. På grund av den lokala avsaknaden av blod-hjärnbarriären integrerar hypotalamus hormonella signaler från matsmältningssystemet, fettvävnaden och hjärnans belöningssystem och genererar i enlighet med dem "kommandon" som försvagar eller förbättrar ämnesomsättningen, tarmens rörlighet och aptiten. Cellerna i den bågformade kärnan överför signaler till II-ordens neuroner i andra delar av hypotalamus, särskilt i den paraventrikulära kärnan, där hormoner som reglerar aktiviteten i det sympatiska nervsystemet och sköldkörtel- och binjurefunktionen produceras.
Inom den bågformade kärnan i hypotalamus finns två populationer av nervceller som verkar i olika riktningar och därmed upprätthåller kroppens energibalans (bilden visar den molekylära mekanismen för att upprätthålla denna balans och reglera aptiten).
Bilden visar den molekylära mekanismen för att upprätthålla denna balans och reglera aptiten. Inom den bågformade kärnan i hypotalamus finns två populationer av nervceller som verkar i olika riktningar och därmed upprätthåller kroppens energib alans.
- Neuroner som producerarorexigena peptider som stimulerar aptiten och minskar ämnesomsättningen och energiförbrukningen är agoutiliknande protein och neuropeptid Y (den dominerande peptiden i CNS).
- Neuroner som producerar anorexigena aptitdämpande neuropeptider är proopiomelanocortin och kokain-amfetaminreglerat transkript. Lite är ännu känt om det kokain-amfetaminreglerade transkriptet. Det verkar vara ett endogent psykostimulerande medel, med liknande effekt som amfetamin och kokain, och ett potentiellt mål för beroendeterapi. Mutationer i CARTPT-genen har kopplats till en benägenhet för alkoholism. CARTPT anses spela en nyckelroll när det gäller att modulera aktiviteten i den mesolimbiska dopaminbanan i hjärnans belöningssystem. Dethar visat sig att denna peptid minskar aptiten och fettansamlingen, och en minskning av dess aktivitet i hypothalamus hos djur (t.ex. vid depression) leder till frosseri och fetma.
Perifer länk i aptitreglering
Man tror att de viktigaste perifera modulatorerna av ätbeteende är hormonerna insulin, leptin och ghrelin, som har olika riktat inflytande på aktiviteten hos hypotalamiska neuroner.
Leptin - utsöndras av celler i fettvävnad när mat intas, i proportion till mängden fett i kroppen, och minskar aptiten.
Insulin - utsöndras av β-cellerna i Langerhans öar bukspottkörteln efter en måltid. Insulinets perifera verkan är anabol och antikatabol: det ökar syntesen av fetter och proteiner, ökar intaget av glukos i cellerna (minskar dess nivå i blodet), stimulerar bildandet av glykogen från glukos och hämmar nedbrytningen av glykogen och fetter. Insulinets centrala effekt är tvärtom katabol - det minskar aptiten och förskjuter energibalansen till "utgiftssidan".
Både leptin och insulin interagerar med båda neuronpopulationerna: de hämmar ourexigena NP-y/APB-celler och aktiverar villkorligt anorexigena POMC/CART-celler (se figur med molekyldiagram). Leptin minskar dessutom utsöndringen av den hämmande mediatorn GABA från axoner i kontakt med POMC-neuroner. Allt detta leder vanligtvis till en anorexigen effekt - undertryckande av aptiten.
GI-celler syntetiserar ett antal anorexigena hormoner och endast en aptitstimulerande peptid, ghrelin (hungerhormon). Det produceras av väggarna i magen och tunntarmen under svält och i hjärnan interagerar det med tillväxthormonreceptorerna (GHSR1a) och stimulerar dess utsöndring, för vilken den fick namnet: tillväxthormonfrisättningsinducerande (ghrelin). I den bågformade kärnan i hypotalamus exciterar ghrelin NP-y / APB-neuroner, vilket driver människor att äta, och förmedlar också nöjet med alkohol och utsökt mat.
Cannabinoidapplikationspunkter i detta schema
Som vi fick reda på är konsekvensen av stimulering av POMC-neuroner en minskning av aptiten, och den för APB-neuroner är en ökning av aptiten. Därför skulle det vara logiskt att förklara fenomenet "munchies" efter marijuanaanvändning genom hämning av den första cellpopulationen och / eller aktivering av den andra. Enny studie utförd av Tamas Horvaths grupp fann emellertid att cannabis i verkligheten fungerar exakt tvärtom: hunger hos välnärda människor provoceras av aktiveringen av POMC-neuroner, medan APB-celler är "tysta".
På grundval av de samlade bevisen föreslog författarna till arbetet ett schema för POMC-neuron excitation av cannabinoider, inklusive två vägar.
Man tror att de viktigaste perifera modulatorerna av ätbeteende är hormonerna insulin, leptin och ghrelin, som har olika riktat inflytande på aktiviteten hos hypotalamiska neuroner.
Leptin - utsöndras av celler i fettvävnad när mat intas, i proportion till mängden fett i kroppen, och minskar aptiten.
Insulin - utsöndras av β-cellerna i Langerhans öar bukspottkörteln efter en måltid. Insulinets perifera verkan är anabol och antikatabol: det ökar syntesen av fetter och proteiner, ökar intaget av glukos i cellerna (minskar dess nivå i blodet), stimulerar bildandet av glykogen från glukos och hämmar nedbrytningen av glykogen och fetter. Insulinets centrala effekt är tvärtom katabol - det minskar aptiten och förskjuter energibalansen till "utgiftssidan".
Både leptin och insulin interagerar med båda neuronpopulationerna: de hämmar ourexigena NP-y/APB-celler och aktiverar villkorligt anorexigena POMC/CART-celler (se figur med molekyldiagram). Leptin minskar dessutom utsöndringen av den hämmande mediatorn GABA från axoner i kontakt med POMC-neuroner. Allt detta leder vanligtvis till en anorexigen effekt - undertryckande av aptiten.
GI-celler syntetiserar ett antal anorexigena hormoner och endast en aptitstimulerande peptid, ghrelin (hungerhormon). Det produceras av väggarna i magen och tunntarmen under svält och i hjärnan interagerar det med tillväxthormonreceptorerna (GHSR1a) och stimulerar dess utsöndring, för vilken den fick namnet: tillväxthormonfrisättningsinducerande (ghrelin). I den bågformade kärnan i hypotalamus exciterar ghrelin NP-y / APB-neuroner, vilket driver människor att äta, och förmedlar också nöjet med alkohol och utsökt mat.
Cannabinoidapplikationspunkter i detta schema
Som vi fick reda på är konsekvensen av stimulering av POMC-neuroner en minskning av aptiten, och den för APB-neuroner är en ökning av aptiten. Därför skulle det vara logiskt att förklara fenomenet "munchies" efter marijuanaanvändning genom hämning av den första cellpopulationen och / eller aktivering av den andra. Enny studie utförd av Tamas Horvaths grupp fann emellertid att cannabis i verkligheten fungerar exakt tvärtom: hunger hos välnärda människor provoceras av aktiveringen av POMC-neuroner, medan APB-celler är "tysta".
På grundval av de samlade bevisen föreslog författarna till arbetet ett schema för POMC-neuron excitation av cannabinoider, inklusive två vägar.
- Presynaptisk väg: När cannabinoider interagerar med CB1R-receptorer i axoner som bildar synapser med POMC-neuroner blockeras frisättningen av den hämmande neurotransmittorn GABA från presynaptiska neuroner (t.ex. APB-celler). Som ettresultat kan POMC-neuronerna bli exciterade.
- Mitokondriell väg (ny och grundläggande): när cannabinoider interagerar med CB1R-receptorer i mitokondriella POMC-neuron stimuleras den mitokondriella andningen, reaktiva syreföreningar (ROS) produceras och uttrycket av mitokondriellt frikopplingsprotein 2 (RB2, UCP2) ökar. Det är detta protein som är involverat i regleringen av AFC-produktion och ätbeteende.
Men varför utsöndrar cellerna i det här fallet β-endorfin? Faktum är att de motverkande α-MSH och β-endorfin kodas av samma Pomc-gen, eftersom de bildas genom posttranslationella omvandlingar från samma POMC-peptid. Genuttrycksnivåerna för de två convertaser som utför denna bildning skiljer sig inte åt när cannabinoider binder till CB1R-receptorer.
Uppenbarligen produceras α-MSH och β-endorfin också i lika stora mängder i detta fall, men utsöndras selektivt av POMC-neuroner. Tamas Horvath och hans kollegor visade att cirka 35% av de POMC-neuronknoppar som bildar synapser med neuroner i den paraventrikulära kärnan innehåller sekretoriska vesiklar med antingen α-MSH eller β-endorfin. Det vill säga dessa peptider produceras synkront och i lika stora mängder, men lagras separat, och viktigast av allt, utsöndras av POMC-neuroner under kontroll av olika signaler. RB2 under påverkan av cannabinoider "växlar pilen" från vägen för utsöndring av aptitreducerande α-MSH till vägen för utsöndring av β-endorfin, vilket orsakar oemotståndlig gorge (och eventuellt fetma).
Det är ännu inte känt om den beskrivna effekten av PB2 är unik för POMC-populationen av neuroner, eftersom det tidigare har visats att detta protein också produceras av många andra celler i nervsystemet. Det är också okänt om neuroner i andra hjärnregioner reagerar på cannabinoider på exakt samma sätt. Yale-teamet fokuserade specifikt på CB1R-medierad okontrollerad ätning av mättade djur, vilket är exakt vad cannabinoidälskare gör. Det är möjligt att hypotalamiska POMC-neuroner också är involverade i utvecklingen av andra symtom i samband med marijuanaanvändning.
Slutsats
Således blir paradoxalt nog de neuroner som normalt framkallar en känsla av mättnad drivkraften bakom matkonsumtion under påverkan av THC. Cannabis aktiverar luktbulben i hjärnan (den avdelning som ansvarar för att känna igen lukter), vilket leder till bättre och starkare luktande mat. THC verkar också på receptorer i ett område i hjärnan som kallas den angränsande kärnan, vilket ökar frisättningen av neurotransmittorn dopamin. Frisättningen av dopamin ökar känslan av njutning av att äta högt. Hjärnan frigör naturligt dopamin när vi äter njutbara livsmedel, men när THC är närvarande får din kropp en ytterligare dopaminfrisättning från det du äter.
THC interagerar också med CB1-receptorer i hypotalamus för att frigöra ett hormon som kallas ghrelin, ett aptitstimulerande hormon som påskyndar matsmältningen. Inte bara stimulerar THC detta hormon, ghrelin är också ansvarig för att skapa känslor av hunger, vilket spelar en roll i kolhydratmetabolismen, vilket forskare antar är varför THC får dig att känna dig hungrig och kräva kolhydratrika ämnen.
Uppenbarligen produceras α-MSH och β-endorfin också i lika stora mängder i detta fall, men utsöndras selektivt av POMC-neuroner. Tamas Horvath och hans kollegor visade att cirka 35% av de POMC-neuronknoppar som bildar synapser med neuroner i den paraventrikulära kärnan innehåller sekretoriska vesiklar med antingen α-MSH eller β-endorfin. Det vill säga dessa peptider produceras synkront och i lika stora mängder, men lagras separat, och viktigast av allt, utsöndras av POMC-neuroner under kontroll av olika signaler. RB2 under påverkan av cannabinoider "växlar pilen" från vägen för utsöndring av aptitreducerande α-MSH till vägen för utsöndring av β-endorfin, vilket orsakar oemotståndlig gorge (och eventuellt fetma).
Det är ännu inte känt om den beskrivna effekten av PB2 är unik för POMC-populationen av neuroner, eftersom det tidigare har visats att detta protein också produceras av många andra celler i nervsystemet. Det är också okänt om neuroner i andra hjärnregioner reagerar på cannabinoider på exakt samma sätt. Yale-teamet fokuserade specifikt på CB1R-medierad okontrollerad ätning av mättade djur, vilket är exakt vad cannabinoidälskare gör. Det är möjligt att hypotalamiska POMC-neuroner också är involverade i utvecklingen av andra symtom i samband med marijuanaanvändning.
Slutsats
Således blir paradoxalt nog de neuroner som normalt framkallar en känsla av mättnad drivkraften bakom matkonsumtion under påverkan av THC. Cannabis aktiverar luktbulben i hjärnan (den avdelning som ansvarar för att känna igen lukter), vilket leder till bättre och starkare luktande mat. THC verkar också på receptorer i ett område i hjärnan som kallas den angränsande kärnan, vilket ökar frisättningen av neurotransmittorn dopamin. Frisättningen av dopamin ökar känslan av njutning av att äta högt. Hjärnan frigör naturligt dopamin när vi äter njutbara livsmedel, men när THC är närvarande får din kropp en ytterligare dopaminfrisättning från det du äter.
THC interagerar också med CB1-receptorer i hypotalamus för att frigöra ett hormon som kallas ghrelin, ett aptitstimulerande hormon som påskyndar matsmältningen. Inte bara stimulerar THC detta hormon, ghrelin är också ansvarig för att skapa känslor av hunger, vilket spelar en roll i kolhydratmetabolismen, vilket forskare antar är varför THC får dig att känna dig hungrig och kräva kolhydratrika ämnen.