2-Fluorodechloroketamine (ketamin analoğu)

[Brain]

2-Fluorodeschloroketamine (2-(2-fluorophenyl)-2-(methylamino)cyclohexan-1-one) - arylcyclohexylamines sınıfına ait dissosiyatif bir anesteziktir (

ketaminin yapısal analoğu). Kullanıldığında, çoğunlukla bilinç bozukluğuna, ajitasyona ve halüsinasyonlara neden olur. Ketamin ile benzer pekiştirici ve ayırt edici etkilere sahiptir. 2F-DCK, kanalizasyon arıtma tesislerinde bulunan yeni bir psikoaktif ketamin türevidir. Çeşitli sporadik klinik raporlar, bu psikoaktif maddenin disosiyatif bir durumu indüklemek için kullanıldığını ve yüksek aralıktaki konsantrasyonları (insan biyolojik örnekleri) ortaya çıkardığını açıklamaktadır. Bununla birlikte, 2F-DCK birçok ülkede kontrol edilmemekte veya düzenlenmemektedir. 2-FDCK, PCP ve ketamin gibi çeşitli diğer ilaçları içeren arilsikloheksilaminler adı verilen bir bileşik sınıfına aittir. Genel yapıları, amin ile aynı karbona bağlı bir aril grubuna sahip bir sikloheksilamin biriminden oluşur. 2-FDCK, aril sübstitüenti olarak bir o-florofenil grubuna sahiptir ve amin grubu metillenmiştir. Sikloheksil halkasında amin pozisyonunun yanında bir keton grubu bulunur.

2-FDCK'nın kimyasal yapısı ketaminden sadece fenil grubuna bağlı bir flor atomu olması bakımından farklıdır. Ketamin bu pozisyonda bir klor atomuna sahiptir. 2-FDCK, ketamin ve analoglarının florlu türevleri için yeni anesteziklerin araştırılması ve değerlendirilmesinin ikinci aşamasının bir parçası olarak 2013 yılında Eğitim, Araştırma ve Klinik Merkezi Nükleer Tıp Bölümü'ndeki bir kimyager ekibi tarafından sentezlendi. 2020 gibi erken bir tarihte Xue-Ting Shao, epidemiyolojik çalışmayı (WBE) kullanarak 2018 ve 2020 yılları arasında yedi büyük Çin şehrindeki dokuz atık su arıtma tesisinden toplanan atık su örneklerinde 2F-DCK tespitini ilk kez tanımlayan bir çalışma yürütmüştür. Li ve Huskinson tarafından yapılan bir çalışmada, 2F-DCK'nın kendi kendine uygulamayı indüklediği, ayrımcı ketamin uyaranlarına genelleştirdiği ve sıçanlarda koşullu yer tercihini indüklediği ve ketamin veya 2F-DCK'nın kendi kendine uygulanmasının güçlendirici olarak işlevlerini belirlediği, ancak güçlendirici etkinlikleri hakkında nicel bilgi sağlamadığı gösterilmiştir; Klinik öncesi veriler, ketaminin kendi kendine uygulanmasından sonra ipuçları ve ketamin primingi ile indüklenen ketamin arama davranışının eski haline getirildiğini göstermiştir, ancak bugüne kadar, 2F-DCK ile uyuşturucu aramanın takviye edici etkinliği ve eski haline getirilmesi hala belirsizdir. 2016 yılında, yıllık satış raporunu yayınladıktan sonra, EMCDDA ilk kez resmi olarak madde için kontrollerin mevcut olduğunu bildirmiştir.

Sentezin temel yönleri: 0,05 mol (10,4 gr) α-hidroksisiklofentil-(2-florofenil)-N-metilamin 85 mL dekalin içinde çözüldü ve ardından 0,25 gr PdCl2 (%3 mol) ilave edildi ve 4 saat boyunca refluks edildi. Çözücü indirgenmiş basınç altında buharlaştırıldı ve kalıntı 160 mL hidroklorik asit (%10) ile ekstrakte edildi. Bu asidik çözeltiye 80 mL NaOH (%50) ilave edildi ve ardından 120 mL kloroform ilave edildi. Organik tabaka ayrıldı ve sulu tabaka 25 mL kloroform ile iki kez ekstrakte edildi. Birleştirilmiş organik faz MgSO4 üzerinde kurutuldu. Çözünmeyen malzeme süzüldü ve organik çözücü indirgenmiş basınç altında buharlaştırılarak 5,5 gr (%53) saf kahverengi yağlı floro ketamin elde edildi.

Sentez hakkında daha fazla bilgi edinin:

2-(2-Klorofenil)-2-hidroksisiklohekzanondan ketamin sentezi

Giriş Bu yöntemde, (1)'in imiasyonu, bu bileşiğin metilamin ile reaksiyonu ile gerçekleştirilmiştir. Reaksiyon 0.04 g potasyum karbonat varlığında, karanlıkta ve çözücüsüz koşullarda gerçekleştirilmiştir. Son olarak, (2)'nin termal yeniden düzenlenmesi ketamin (3) üretti...

bbgate.com

Ketamin öncül sentezi

Giriş 2-(2-Klorofenil)-2-hidroksisiklohekzanon (cas 1823362-29-3) basit Ketamin sentezinde bir öncüdür. Bu sentez, siklopentil bromür ve o-klorobenzonitrilden klasik Ketamin sentezinden daha az aşamaya ve biraz daha büyük verime sahiptir. Dahası, gönderebilirsiniz ...

bbgate.com

Farmakokinetik ve farmakodinamik

2F-DCK, ketamin gibi, oldukça kapsamlı bir metabolizmaya uğrar. Başlangıçta, aktif metabolit nor-2F-DCK şu yollarla oluşur

N-demetilasyon; bu reaksiyon esas olarak sitokrom CYPB6 ve CYP3A4 tarafından katalize edilir. Demetilasyon stereoselektif bir şekilde gerçekleşir, çünkü 3A4 S-enantiyomerini sağ el formundan daha hızlı demetile ederken, 2B6 her iki enantiyomeri de eşit etkinlik ve hızda demetile eder. Bu ayrıca ya CYP2B6 tarafından dehidronor-2FDCK'ye ya da CYP2A6 ve CYP2B6 tarafından hidroksinor-2FDCK'ye metabolize edilir. Ortohalojenlenmiş ketamin analogları için 2B6 bağlanma afinitesi üzerine yapılan bir çalışma, daha büyük halojenlerle halojenlenmiş ketamin için daha yüksek bir bağlanma afinitesi ve halojen boyutu ile bağlanmada bir azalma olduğunu göstermiştir, Br > Cl > F > H, böylece 2B6 bağlanma afinitesi ve logP ilişkilendirilmiştir. Cl orto pozisyonda olduğunda T1⁄2, en yüksek yarı ömre sahip olan 2F-DCK'nın (H'nin orto pozisyonda olduğu) aksine daha düşük değerlere sahiptir. Bu nedenle, in vitro (verilerin ekstrapolasyonu dahil) ve in vivo olarak elde edilen veriler, yarı ömürde belirgin bir artış olduğunu göstermektedir; bu da tarif edilen ketamin analoğunun daha uzun rekreasyonel etkilerinin bir sonucu olabilir.
Floroketaminin oral biyoyararlanımı sadece %25-35'tir ve en yüksek konsantrasyonlara 15-75 dakika içinde ulaşılır, bu da maddenin ilk geçişi sırasında yoğun karaciğer metabolizması ile ilişkilidir. İntranazal ve intrarektal biyoyararlanım %45 ila %65 arasında değişmektedir. Floroketamin, beyin dahil yüksek perfüzyon kapasitesine sahip dokularda hızla dağılır ve plazma proteinlerine %10 ila %50 oranında bağlanır, bu da 3-5 l/kg'lık büyük bir dağılım hacmini açıklar. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 69 dakikadır (in vitro çalışmalarda) ve CLint değeri ≤ 5,88 mL/dak/kg'dır. Teorik olarak, intravenöz olarak uygulandığında, 2F-DCK yaklaşık 15 ml/dak toplam klirens ile yaklaşık 250 dakikalık bir yarılanma ömrüne sahip olacaktır. 2F-DCK metabolitlerinin yaklaşık %85-95'i idrarla atılır, düşük konsantrasyonlarda 2F-DCK safra ve feçesle atılır. 2F-DCK, ketamin gibi, esas olarak serebral kortekste ve N-demetillenmiş metabolitleri serebellum ve böbreklerde dağılır. Floroketaminin diğer vücut sıvılarındaki kantitatif konsantrasyonları hakkında şu anda herhangi bir bilgi mevcut değildir.

2-FDCK'nın etki mekanizması ketamin ile neredeyse aynıdır. 2-fluorodeschloroketamine (ketamine benzer) bağlanır

NMDAR kanalının içinde yer alan allosterik fensiklidin bölgesi ile bağlanır ve böylece reseptörü rekabetçi olmayan bir şekilde bloke eder. 2-FDCK, ikinci pozisyondaki halojen flor olduğundan (bağlanma yüzdesi %95'e ulaşabilir) ve magnezyum iyonu varlığında afinite 0,2 ila 3,5 arasında değişebildiğinden, molekülün daha fazla polaritesi nedeniyle bu reseptöre (ketaminin aksine) nispeten daha fazla bağlanma kabiliyetine sahiptir. Bu blokaj, maddenin dissosiyatif anestezik ve amnestik etkilerinin yanı sıra antidepresif, analjezik ve psikosomatik etkilerinin de altında yatmaktadır. Bilişsel eksikliklerin de bu tip reseptörlerin inhibisyonu ile ilişkili olduğu kanıtlanmıştır. Ne yazık ki, mevcut maddenin farklı enantiyomerlerinin bağlanma kapasitesinin değişkenliğine ilişkin bilgi bulunmamaktadır. İkincil hücre mesajcı seviyesi çalışmasındaki farmakodinamik özelliklerden 2-FDCK, beyin nörotrofik faktörünün ve çekirdek akumbensindeki fosforile cAMP-bağlayıcı yanıt elemanının ekspresyon seviyesini önemli ölçüde düşürmektedir (ketaminin aksine). NAc'de azalan CREB fosforilasyonu, NMDA reseptörlerinin 2F-DCK priming ile bloke edilmesini açıklayabilir. Ventral hipokampus ve medial prefrontal kortekste D1 reseptörü ve ERK/CREB sinyali opiatla ilişkili çağrışımsal anıların oluşumuyla ilişkilidir. Buna karşılık, 2F-DCK veya ketamin nüksü sırasında NAc'de fosforlanmış ERK ifadesinde bir artış gözlenmiştir. Bu nedenle, 2F-DCK nüksünün altında yatan moleküler mekanizma daha fazla çalışmayı gerektirmektedir.

Ketaminin klinik etkileri

2-fluorodeschloroketamine'in eğlence amaçlı kullanımının arzu edilen olumlu etkilerine gelince, orta derecede veya belirgin bir yatıştırıcı etkisi vardır. Dozun artmasıyla birlikte "spontane bedensel hisler" ile ilgili son derece belirgin etkiler dengelenir. 2-fluorodeschloroketamine kullanımından kaynaklanan öfori hafif veya orta derecede olarak tanımlanır. Yüksek dozlarda, genel motor aktivite ve motor beceriler bozulur, dozdaki artışla orantılı olarak "Optik kayma" etkileri ortaya çıkar, baş dönmesi, anksiyete seviyesi tamamen yok olana kadar azalır (ancak doz arttıkça anksiyete seviyesi de artabilir. Bazı kullanıcılarda düşük dozlarda kullanıldığında bile anksiyete düzeyi artabilir. Bu, kullanımın kesilmesi için bir göstergedir). Düşük ve orta dozlarda, "Kavramsal düşünme", "Dalgınlığı artırma", "Müzik beğenisini artırma" ve "İç gözlem" etkileri ortaya çıkar. Çeşitli ses ve optik illüzyonların ortaya çıkması da kullanıcılar tarafından olumlu olarak değerlendirilmektedir. "Varoluşsal kendini gerçekleştirme" ve "Maneviyat artışı" 2-florodeskloroketaminin öznel kişisel etkileridir. 2-FDCK kullanıldığında kan basıncı ortalama %25, kalp atış hızı %20, kalp debisi ve miyokardın oksijen tüketimi artar. Pozitif inotropik etki, cAMP tarafından modüle edilen dahili kalsiyum akışındaki bir artışla ilişkilidir. 2-FDCK pulmoner arterdeki basıncı, pulmoner vasküler direnci ve intra-pulmoner şantı önemli ölçüde artırabilir. 2-FDCK'nın hemodinamik etkileri doza bağlı değildir ve bu maddenin tekrar tekrar uygulanması daha az veya hatta zıt etkilere neden olur. Yukarıdaki değişikliklerin mekanizmasının, 2-FDCK'nın nucleus tractus solitarii'nin NMDA reseptörleri üzerindeki etkisi yoluyla baroreseptörlerin işlevini baskılamasının yanı sıra sempatik-nöronal norepinefrin salınımına bağlı olması muhtemeldir.

2-fluorodeschloroketamine rekreasyonel kullanımının olumsuz istenmeyen etkileri şunlardır: derin sağırlık ve komaya kadar varan belirgin sedasyon, motor beceriler ve bilinç üzerinde tam kontrol kaybı, hipersalivasyon, bulantı ve kusma, libido azalması, fiziksel özerklik, mesanenin tamamen boşaltılamamasına kadar varan idrar yapma bozukluğu (bazı durumlarda sistit, hidronefroz, dizüri, idrarda kan görülmesi ve üriner sistemle ilişkili diğer benzer patolojiler, özellikle uzun süreli kullanımda 2-florodeskloroketamin toksisitesinin ana formlarından biridir); Ayrıca depersonalizasyon ve derealizasyon, sık deja vu (bazı kullanıcılar bu semptomu pozitif etkilere bağlar), mantıksal ve soyut düşünmenin imkansızlığı, kafa karışıklığı, belirli bir göreve odaklanamama, kısa süreli hafıza bozukluğu (yüksek dozlarda - tam retrograd amnezi), kişisel önyargıların bastırılması, psikoz, sinestezi, mekansal ve zamansal oryantasyon bozukluğu, zaman duygusunun bozulması, belirgin işitsel ve görsel halüsinasyonlar (doğru ve yanlış) vardır.

Halüsinasyonlar en sık görülenlerdir ve orta ve yüksek dozlarda parlak, hızlı hareket eden renkli ve karmaşık geometrik desenler veya şekil sabitleri, fraktallar ve renkler, organize veya dağınık, yapısız veya yapısal, kullanıcının düşüncelerinin algısının çok ötesinde yer alan, görsel gürültü, parlak flaşlar, gerçek insanların görüntüleri, nesneler eşlik edebilir. 2-fluorodeschloroketamine kullanıldığında bağımlılık gelişebilir; ancak potansiyeli oldukça düşüktür ve fiziksel belirtiler olmaksızın psikosomatik düzeyde kalır. Ayrıca, 2-florodeskloroketamin kullanımının yan etkileri şunları içerir: anafilaktik reaksiyonlar (nadiren) ve aşırı duyarlılık reaksiyonları, anoreksi (uzun süreli kullanımda), deliryum, "flashbulb" semptomu, disfori, uykusuzluk, diplopi, nistagmus, iskelet kası tonusunda artış ve tonik-klonik nöbetler, göz içi basıncında artış, bradikardi, aritmi, laringospazm, solunum hareketlerinin sıklığında artış (indüksiyon dozları ile).

Kullanım yöntemleri ve dozları
Ağızdan uygulandığında, 2F-DCK dozları 0,5 mg/kg ila 2 mg/kg arasında değişir. Bu şekilde uygulama, burun mukozasının tahriş olmasını ve ağrıyı önlemeye yardımcı olur (2-florodeskloroketamin (burun mukozasına ketaminden daha fazla zarar verir). Kapsül kullanılması tavsiye edilir (ketamin toz halindeyse). Oral uygulama ile etki süresi ortalama 4-5 saattir ve etki başlangıcı 10-20 dakika sonra yavaş yavaş başlar.

İntranazal olarak uygulandığında, etkiler 5-15 dakika sonra ortaya çıkar ve toplam iki saate kadar sürer (ortalama 4-5,5 saat). Bu uygulama şekli ile kişinin durumunu ve kullanım sıklığını izlemek ve kontrol etmek kolaydır. 2F-DCK'nın başlangıç (düşük) dozu 0,1-0,4 mg/kg, orta dozu 0,5-1 mg/kg'dır. 1,5 mg/kg'dan daha yüksek dozlar yüksek olarak kabul edilir ve yan etkiler, halüsinasyonlar, retrograd amnezi ve solunum depresyonu ile bilinç kaybı riskini artırır.
Parenteral olarak (intravenöz ve intramüsküler) uygulandığında, dozlar 0,05 mg/kg'dan başlar ve 2F-DCK yolculuğu sırasında belirli öznel hisler sağlar. Bununla birlikte, dozun artırılması durumunda, retrograd amnezi ve 2F-DCK gezisi hissini hatırlayamama ile karakterize iğne ucunda genel anestezi alma riski vardır, bu nedenle kapsamlı titrasyon veya düşük başlangıç dozu önerilir.

Özel talimatlar, diğer maddelerle tehlikeli etkileşimler
2F-DCK, tiroid bezi hastalıkları, böbrekler, zihinsel bozukluklar, bulaşıcı hastalıklar, beyin tümörleri veya kontüzyonları, kardiyovasküler sistem, akciğerler, karaciğer ve böbreklerin kronik ciddi (veya orta) hastalıkları olan kişiler tarafından eğlence amaçlı kullanım için önerilmez. 2F-DCK, etanol, fenotiyazinler, antihistaminikler, herhangi bir uyku ilacı ile birlikte kullanıldığında, merkezi sinir sisteminin depresyonunu kötüleştirebilir ve bu da merkezi solunum yetmezliği gelişme riskini artırır.

Özel talimatlar, diğer maddelerle tehlikeli etkileşimler
2-florodeskloroketamin, tiroid bezi hastalıkları, böbrekler, zihinsel bozukluklar, bulaşıcı hastalıklar, beyin tümörleri veya kontüzyonları, kardiyovasküler sistem, akciğerler, karaciğer ve böbreklerin kronik ciddi (veya orta) hastalıkları olan kişiler tarafından eğlence amaçlı kullanım için önerilmez. 2-florodeskloroketamin etanol, fenotiyazinler, antihistaminikler, herhangi bir uyku ilacı ile birlikte kullanıldığında, merkezi sinir sisteminin depresyonunu kötüleştirebilir, bu da merkezi solunum yetmezliği gelişme riskini artırır.

2-fluorodeskloroketamin ile birlikte kullanıldığında düşük risk (veya 2-fluorodeskloroketamin etkilerinin amplifikasyonu): mantarlar, LSD, DMT, DOx, NBOMes, esrar, MDMA, Meskalin, DXM, SSRIS, kafein.
2-florodeskloroketamin ile birlikte kullanıldığında yüksek risk: am fetaminler, Kokain, Benzodiazepinler, MAOI'ler, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MXE, PCP, N20.
2-fluorodeschloroketamine ile birlikte kullanıldığında son derece yüksek risk: alkol, GHB/GBL, opioidler, tramadol.

Hormon tedavisi gören kişilerde, yüksek kan basıncı artışı riski nedeniyle 2-florodeskloroketaminin herhangi bir dozda eğlence amaçlı kullanımı önerilmez. Bazı durumlarda yüksek dozda 2-FDCK alımından sonra depresif bir durum, kısa ve uzun süreli hafıza zayıflaması (sözel ve görsel dahil) olabilir. Bu bilişsel eksiklik farmakolojik tedavi olmadan bir süre iyileşir. 2-FDCK kullanımı için mutlak kontrendikasyonlar şunlardır: ciddi kardiyovasküler hastalıklar (örneğin, kontrolsüz hipertansiyon veya stabil olmayan anjina), kontrolsüz psikoz veya şizofreni, herhangi bir dönemde hamilelik, ciddi karaciğer hastalıkları (siroz, herhangi bir etiyolojiye bağlı aktif hepatit, hepatoselüler karsinom vb.)

 

[T0lek511]

Çok faydalı katkılarınız için teşekkürler

 

[Brain]

Teşekkürler kardeşim!

 

[Whatabeautifulife]

Bilgilendirici