Mide kabul etmese bile, esrar tükettikten sonra yemek, yemek ve tekrar yemek için duyulan zorlayıcı arzu hem bir lanet hem de bir kurtuluştur. Her şey bu bitkinin kullanım amacına bağlıdır. Ve kannabinoidin beyin üzerinde yeni keşfedilen etki mekanizmasının paradoksal olduğu ortaya çıktı: doymak bilmeyen iştah, genellikle tokluk hissini oluşturan hipotalamik nöronların uyarılmasından kaynaklanıyor. Burada da "bakteriyel istilacılar" - mitokondriler - işin içindeydi.
Halk arasında "munchies" olarak tanımlanan esrarın bu etkisi iyi bilinmektedir ve hatta tıpta ağrılı anoreksi veya özellikle toksik kanser tedavisi nedeniyle kilo kaybı yaşayan hastaların iştahını artırmak için kullanılmaktadır. Kenevirdeki psikoaktif maddeler, kannabinoidler, bu etkiye neden olur. Bunlardan en aktif olanı ve üzerinde en çok çalışılanı terpenoid delta-9-tetrahidrokanabinol veya THC'dir. Amerika Birleşik Devletleri, Kanada ve bazı Avrupa ülkelerinde tıbbi kullanım için onaylanan - sentetik olarak dronabinol jenerik adı altında - bu kannabinoiddir. Diğer antiemetiklere ve ağrı kesicilere göre avantajları tartışmalı olduğundan, dronabinol sadece standart tedaviye tahammülsüzlük durumlarında reçete edilir.
2015 yılında, Tamas Horvath liderliğindeki Yale Üniversitesi'nden (ABD) araştırmacılar bu mekanizmaların paradoksallığını ortaya çıkardı: normal işlevi tokluk hissi yaratmak olan beyin devrelerinin aktivasyonu ile iştah uyandırılır, ancak kontrol edilemeyen açlık hissi yaratılmaz. Ancak, paradoksun sadece dışsal olduğu ortaya çıktı: genetiği değiştirilmiş farelerin özel bir hattı üzerinde yapılan bir çalışma, tokluk hissi sisteminin "hacklenmesine" ışık tuttu. Bu durum, adrenokortikotropik hormon, melanosit uyarıcı hormonlar ve endojen opioid β-endorfin de dahil olmak üzere bir dizi hormonun öncüsü olan proopiomelanokortin üreten özel bir hipotalamik nöron grubunun karmaşık çalışma şekli ile açıklandı.
2015 yılında, Tamas Horvath liderliğindeki Yale Üniversitesi'nden (ABD) araştırmacılar bu mekanizmaların paradoksallığını ortaya çıkardı: normal işlevi tokluk hissi yaratmak olan beyin devrelerinin aktivasyonu ile iştah uyandırılır, ancak kontrol edilemeyen açlık hissi yaratılmaz. Ancak, paradoksun sadece dışsal olduğu ortaya çıktı: genetiği değiştirilmiş farelerin özel bir hattı üzerinde yapılan bir çalışma, tokluk hissi sisteminin "hacklenmesine" ışık tuttu. Bu durum, adrenokortikotropik hormon, melanosit uyarıcı hormonlar ve endojen opioid β-endorfin de dahil olmak üzere bir dizi hormonun öncüsü olan proopiomelanokortin üreten özel bir hipotalamik nöron grubunun karmaşık çalışma şekli ile açıklandı.
İştahın düzenlenmesindekimerkezi bağlantı
İştahın merkezi düzenlemesi hipotalamik, ağırlıklı olarak arkuat çekirdek, sinyal yolları tarafından gerçekleştirilir. Hipotalamus, kan-beyin bariyerinin lokal yokluğu nedeniyle, sindirim sistemi, yağ dokusu ve beyin ödüllendirme sisteminden gelen hormonal sinyalleri entegre eder ve bunlara uygun olarak metabolizmayı, bağırsak hareketliliğini ve iştahı zayıflatan veya artıran "komutlar" üretir. Kavisli çekirdek hücreleri, hipotalamusun diğer kısımlarındaki, özellikle de sempatik sinir sistemi aktivitesini ve tiroid ve böbrek üstü bezi fonksiyonlarını düzenleyen hormonların üretildiği paraventriküler çekirdekteki II. dereceden nöronlara sinyaller iletir.
Hipotalamusun yay şeklindeki çekirdeğinde, farklı yönlerde hareket eden ve böylece vücudun enerji dengesini koruyan iki nöron popülasyonu vardır (resim, bu dengenin korunması ve iştahın düzenlenmesinin moleküler mekanizmasını göstermektedir).
Resim, bu dengenin korunması ve iştahın düzenlenmesinin moleküler mekanizmasını göstermektedir. Hipotalamusun yay şeklindeki çekirdeği içinde, farklı yönlerde hareket eden ve böylece vücudun enerji dengesini koruyan iki nöron popülasyonu vardır.
İştahın merkezi düzenlemesi hipotalamik, ağırlıklı olarak arkuat çekirdek, sinyal yolları tarafından gerçekleştirilir. Hipotalamus, kan-beyin bariyerinin lokal yokluğu nedeniyle, sindirim sistemi, yağ dokusu ve beyin ödüllendirme sisteminden gelen hormonal sinyalleri entegre eder ve bunlara uygun olarak metabolizmayı, bağırsak hareketliliğini ve iştahı zayıflatan veya artıran "komutlar" üretir. Kavisli çekirdek hücreleri, hipotalamusun diğer kısımlarındaki, özellikle de sempatik sinir sistemi aktivitesini ve tiroid ve böbrek üstü bezi fonksiyonlarını düzenleyen hormonların üretildiği paraventriküler çekirdekteki II. dereceden nöronlara sinyaller iletir.
Hipotalamusun yay şeklindeki çekirdeğinde, farklı yönlerde hareket eden ve böylece vücudun enerji dengesini koruyan iki nöron popülasyonu vardır (resim, bu dengenin korunması ve iştahın düzenlenmesinin moleküler mekanizmasını göstermektedir).
Resim, bu dengenin korunması ve iştahın düzenlenmesinin moleküler mekanizmasını göstermektedir. Hipotalamusun yay şeklindeki çekirdeği içinde, farklı yönlerde hareket eden ve böylece vücudun enerji dengesini koruyan iki nöron popülasyonu vardır.
- İştahı uyaran ve metabolik hızı ve enerji harcamasını azaltan oreksijenik peptidleri üreten nöronlar aguti benzeri protein ve nöropeptid Y'dir (MSS'nin baskın peptidi).
- Anoreksijenik iştah bastırıcı nöropeptidleri üreten nöronlar ise proopiomelanokortin ve kokain-amfetaminle düzenlenen transkripttir. Kokain-amfetaminle düzenlenen transkript hakkında henüz çok az şey bilinmektedir. Amfetamin ve kokaine benzer etkiye sahip endojen bir psikostimülan ve bağımlılık tedavisi için potansiyel bir hedef gibi görünmektedir. CARTPT geninin mutasyonları alkolizm eğilimi ile ilişkilendirilmiştir. CARTPT'nin beyin ödül sisteminin mezolimbik dopamin yolunun aktivitesini modüle etmede önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir. Bu peptidin iştahı ve yağ birikimi oranını azalttığı ve hayvanların hipotalamusundaki aktivitesinde bir azalmanın (örneğin depresyonda) oburluğa ve obeziteye yol açtığı gösterilmiştir.
İştah düzenlemesinde periferik bağlantı
Yeme davranışının ana periferik modülatörlerinin, hipotalamik nöronların aktivitesi üzerinde farklı yönlerde etkiye sahip olan insülin, leptin ve ghrelin hormonları olduğuna inanılmaktadır.
Leptin - gıda alındığında yağ dokusu hücreleri tarafından vücuttaki yağ miktarıyla orantılı olarak salgılanır ve iştahı azaltır.
İnsülin - yemekten sonra Langerhans pankreas adacıklarının β hücreleri tarafından salgılanır. İnsülinin periferik etkisi anabolik ve anti-kataboliktir: yağ ve protein sentezini artırır, glikozun hücrelere girişini artırır (kandaki seviyesini düşürür), glikozdan glikojen oluşumunu uyarır ve glikojen ve yağların parçalanmasını engeller. İnsülinin merkezi etkisi ise tam tersine kataboliktir - iştahı azaltarak enerji dengesini "harcama" tarafına kaydırır.
Hem leptin hem de insülin her iki nöronal popülasyonla etkileşime girer: ourexigenic NP-y/APB hücrelerini inhibe eder ve koşullu olarak anorexigenic POMC/CART hücrelerini aktive ederler (moleküler diyagramlı şekle bakınız). Leptin ayrıca POMC nöronlarıyla temas halindeki aksonlardan inhibitör aracı GABA çıkışını azaltır. Tüm bunlar genellikle anoreksijenik bir etkiye yol açar - iştahı bastırır.
GI hücreleri bir dizi anoreksijenik hormon ve sadece bir iştah uyarıcı peptit olan ghrelin (açlık hormonu) sentezler. Açlık sırasında mide ve ince bağırsak duvarları tarafından üretilir ve beyinde büyüme hormonu reseptörleri (GHSR1a) ile etkileşime girer ve salgılanmasını uyarır, bu nedenle adı verilmiştir: büyüme hormonu salınımını indükleyen (ghrelin). Hipotalamusun kavisli çekirdeğinde ghrelin, NP-y/APB nöronlarını uyararak insanları yemek yemeye iter ve ayrıca alkol ve lezzetli yiyeceklerden alınan zevke aracılık eder.
Bu şemada kannabinoid uygulama noktaları
Öğrendiğimiz gibi, POMC nöronlarının uyarılmasının sonucu iştahta azalma, APB nöronlarının uyarılmasının sonucu ise iştahta artıştır. Bu nedenle, marihuana kullanımından sonra "munchies" fenomenini ilk hücre popülasyonunun inhibisyonu ve/veya ikincisinin aktivasyonu ile açıklamak mantıklı olacaktır. Bununla birlikte, Tamas Horvath'ın grubu tarafından yürütülen yakın tarihli bir çalışma, esrarın gerçekte tam tersi şekilde hareket ettiğini ortaya koymuştur: iyi beslenen insanlarda açlık, POMC nöronlarının aktivasyonu ile tetiklenirken, APB hücreleri "sessizdir".
Toplanan kanıtlara dayanarak, çalışmanın yazarları, iki yol dahil olmak üzere kannabinoidler tarafından POMC nöron uyarımının bir şemasını önermişlerdir.
Yeme davranışının ana periferik modülatörlerinin, hipotalamik nöronların aktivitesi üzerinde farklı yönlerde etkiye sahip olan insülin, leptin ve ghrelin hormonları olduğuna inanılmaktadır.
Leptin - gıda alındığında yağ dokusu hücreleri tarafından vücuttaki yağ miktarıyla orantılı olarak salgılanır ve iştahı azaltır.
İnsülin - yemekten sonra Langerhans pankreas adacıklarının β hücreleri tarafından salgılanır. İnsülinin periferik etkisi anabolik ve anti-kataboliktir: yağ ve protein sentezini artırır, glikozun hücrelere girişini artırır (kandaki seviyesini düşürür), glikozdan glikojen oluşumunu uyarır ve glikojen ve yağların parçalanmasını engeller. İnsülinin merkezi etkisi ise tam tersine kataboliktir - iştahı azaltarak enerji dengesini "harcama" tarafına kaydırır.
Hem leptin hem de insülin her iki nöronal popülasyonla etkileşime girer: ourexigenic NP-y/APB hücrelerini inhibe eder ve koşullu olarak anorexigenic POMC/CART hücrelerini aktive ederler (moleküler diyagramlı şekle bakınız). Leptin ayrıca POMC nöronlarıyla temas halindeki aksonlardan inhibitör aracı GABA çıkışını azaltır. Tüm bunlar genellikle anoreksijenik bir etkiye yol açar - iştahı bastırır.
GI hücreleri bir dizi anoreksijenik hormon ve sadece bir iştah uyarıcı peptit olan ghrelin (açlık hormonu) sentezler. Açlık sırasında mide ve ince bağırsak duvarları tarafından üretilir ve beyinde büyüme hormonu reseptörleri (GHSR1a) ile etkileşime girer ve salgılanmasını uyarır, bu nedenle adı verilmiştir: büyüme hormonu salınımını indükleyen (ghrelin). Hipotalamusun kavisli çekirdeğinde ghrelin, NP-y/APB nöronlarını uyararak insanları yemek yemeye iter ve ayrıca alkol ve lezzetli yiyeceklerden alınan zevke aracılık eder.
Bu şemada kannabinoid uygulama noktaları
Öğrendiğimiz gibi, POMC nöronlarının uyarılmasının sonucu iştahta azalma, APB nöronlarının uyarılmasının sonucu ise iştahta artıştır. Bu nedenle, marihuana kullanımından sonra "munchies" fenomenini ilk hücre popülasyonunun inhibisyonu ve/veya ikincisinin aktivasyonu ile açıklamak mantıklı olacaktır. Bununla birlikte, Tamas Horvath'ın grubu tarafından yürütülen yakın tarihli bir çalışma, esrarın gerçekte tam tersi şekilde hareket ettiğini ortaya koymuştur: iyi beslenen insanlarda açlık, POMC nöronlarının aktivasyonu ile tetiklenirken, APB hücreleri "sessizdir".
Toplanan kanıtlara dayanarak, çalışmanın yazarları, iki yol dahil olmak üzere kannabinoidler tarafından POMC nöron uyarımının bir şemasını önermişlerdir.
- Presinaptik yol: Kannabinoidler, POMC nöronları ile sinaps oluşturan aksonların CB1R-reseptörleri ile etkileşime girdiğinde, presinaptik nöronlardan (örn. APB hücreleri) inhibitör nörotransmitter GABA salınımı engellenir. Sonuç olarak, POMC nöronları uyarılabilir.
- Mitokondriyal yol (yeni ve temel): kannabinoidler mitokondriyal POMC nöronlarının CB1R-reseptörleri ile etkileşime girdiğinde, mitokondriyal solunum uyarılır, reaktif oksijen türleri (ROS) üretilir ve mitokondriyal uncoupling protein 2 (RB2, UCP2) ifadesi artar. AFC üretiminin ve yeme davranışının düzenlenmesinde rol oynayan bu proteindir.
Peki bu durumda hücreler neden β-endorfin salgılar? Gerçek şu ki, zıt etkili α-MSH ve β-endorfin aynı Pomc geni tarafından kodlanır, çünkü aynı POMC peptidinden posttranslasyonel dönüşümlerle oluşurlar. Kannabinoidler CB1R reseptörlerine bağlandığında, bu oluşumu gerçekleştiren iki konvertazın gen ekspresyon seviyeleri farklılık göstermez.
Görünüşe göre, α-MSH ve β-endorfin de bu durumda eşit miktarlarda üretiliyor, ancak POMC nöronları tarafından seçici olarak salgılanıyor. Tamas Horvath ve meslektaşları, paraventriküler nükleus nöronları ile sinaps oluşturan POMC nöronal tomurcuklarının yaklaşık %35'inin α-MSH veya β-endorfin içeren salgı vezikülleri içerdiğini göstermiştir. Yani, bu peptitler eşzamanlı olarak ve eşit miktarlarda üretilir, ancak ayrı ayrı depolanır ve en önemlisi, farklı sinyallerin kontrolü altında POMC nöronları tarafından salgılanır. Kannabinoidlerin etkisi altındaki RB2, iştah azaltıcı α-MSH salgılanması yolundan β-endorfin salgılanması yoluna "ok değiştirerek" karşı konulmaz bir tıkınmaya (ve muhtemelen obeziteye) neden olur.
PB2'nin tanımlanan etkisinin POMC nöron popülasyonuna özgü olup olmadığı henüz bilinmemektedir, çünkü bu proteinin sinir sistemindeki diğer birçok hücre tarafından da üretildiği daha önce gösterilmiştir. Diğer beyin bölgelerindeki nöronların kannabinoidlere tam olarak aynı şekilde tepki verip vermediği de bilinmemektedir. Yale ekibi özellikle doygun hayvanların CB1R aracılı kontrolsüz yemesine odaklandı ki bu tam da kannabinoid severlerin yaptığı şeydir. Hipotalamik POMC nöronlarının esrar kullanımıyla ilişkili diğer semptomların gelişiminde de rol oynaması mümkündür.
Sonuç
Böylece, paradoksal olarak, normalde tokluk hissi uyandıran nöronlar THC etkisi altında gıda tüketiminin arkasındaki itici güç haline gelir. Esrar beyindeki koku ampulünü (kokuları tanımaktan sorumlu bölüm) aktive ederek yiyeceklerin daha iyi ve daha güçlü kokmasına yol açar. THC ayrıca beynin bitişik çekirdek adı verilen bir bölgesindeki reseptörlere etki ederek nörotransmitter dopamin salınımını artırır. Dopamin salınımı, yüksek yemekten alınan zevk hissini artırır. Zevkli yiyecekler yediğimizde beyin doğal olarak dopamin salgılar, ancak THC mevcut olduğunda, vücudunuz yediğiniz şeyden ek bir dopamin salınımı alır.
THC ayrıca sindirimi hızlandıran iştah açıcı bir hormon olan ghrelin adı verilen bir hormonu serbest bırakmak için hipotalamustaki CB1 reseptörleri ile etkileşime girer. THC sadece bu hormonu uyarmakla kalmaz, ghrelin aynı zamanda karbonhidrat metabolizmasında rol oynayan açlık hissi yaratmaktan da sorumludur, bilim adamları THC'nin neden aç hissetmenize ve karbonhidrat açısından zengin maddeler istemenize neden olduğunu varsaymaktadır.
Görünüşe göre, α-MSH ve β-endorfin de bu durumda eşit miktarlarda üretiliyor, ancak POMC nöronları tarafından seçici olarak salgılanıyor. Tamas Horvath ve meslektaşları, paraventriküler nükleus nöronları ile sinaps oluşturan POMC nöronal tomurcuklarının yaklaşık %35'inin α-MSH veya β-endorfin içeren salgı vezikülleri içerdiğini göstermiştir. Yani, bu peptitler eşzamanlı olarak ve eşit miktarlarda üretilir, ancak ayrı ayrı depolanır ve en önemlisi, farklı sinyallerin kontrolü altında POMC nöronları tarafından salgılanır. Kannabinoidlerin etkisi altındaki RB2, iştah azaltıcı α-MSH salgılanması yolundan β-endorfin salgılanması yoluna "ok değiştirerek" karşı konulmaz bir tıkınmaya (ve muhtemelen obeziteye) neden olur.
PB2'nin tanımlanan etkisinin POMC nöron popülasyonuna özgü olup olmadığı henüz bilinmemektedir, çünkü bu proteinin sinir sistemindeki diğer birçok hücre tarafından da üretildiği daha önce gösterilmiştir. Diğer beyin bölgelerindeki nöronların kannabinoidlere tam olarak aynı şekilde tepki verip vermediği de bilinmemektedir. Yale ekibi özellikle doygun hayvanların CB1R aracılı kontrolsüz yemesine odaklandı ki bu tam da kannabinoid severlerin yaptığı şeydir. Hipotalamik POMC nöronlarının esrar kullanımıyla ilişkili diğer semptomların gelişiminde de rol oynaması mümkündür.
Sonuç
Böylece, paradoksal olarak, normalde tokluk hissi uyandıran nöronlar THC etkisi altında gıda tüketiminin arkasındaki itici güç haline gelir. Esrar beyindeki koku ampulünü (kokuları tanımaktan sorumlu bölüm) aktive ederek yiyeceklerin daha iyi ve daha güçlü kokmasına yol açar. THC ayrıca beynin bitişik çekirdek adı verilen bir bölgesindeki reseptörlere etki ederek nörotransmitter dopamin salınımını artırır. Dopamin salınımı, yüksek yemekten alınan zevk hissini artırır. Zevkli yiyecekler yediğimizde beyin doğal olarak dopamin salgılar, ancak THC mevcut olduğunda, vücudunuz yediğiniz şeyden ek bir dopamin salınımı alır.
THC ayrıca sindirimi hızlandıran iştah açıcı bir hormon olan ghrelin adı verilen bir hormonu serbest bırakmak için hipotalamustaki CB1 reseptörleri ile etkileşime girer. THC sadece bu hormonu uyarmakla kalmaz, ghrelin aynı zamanda karbonhidrat metabolizmasında rol oynayan açlık hissi yaratmaktan da sorumludur, bilim adamları THC'nin neden aç hissetmenize ve karbonhidrat açısından zengin maddeler istemenize neden olduğunu varsaymaktadır.